發(fā)文機關國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心
發(fā)文日期2024年01月22日
時效性現(xiàn)行有效
發(fā)文字號國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心通告2024年第9號
施行日期2024年01月22日
效力級別部門規(guī)范性文件
為規(guī)范和指導放射性治療藥物的非臨床研究與評價，在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《放射性治療藥物非臨床研究技術指導原則》（見附件）。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關于印發(fā)藥品技術指導原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。
特此通告。
國家藥監(jiān)局藥審中心
2024年1月22日
放射性治療藥物非臨床研究技術指導原則
一、 概述
放射性治療藥物（Therapeutic radiopharmaceuticals）是將放射性核素選擇性地輸送到病變部位，利用放射性核素的衰變特性釋放射線或粒子，對病變細胞產(chǎn)生殺傷作用，從而達到治療目的的一類藥物，通常由放射性核素和非放射性部分組成。放射性核素是指能自發(fā)衰變并釋放粒子或射線的不穩(wěn)定核素。非放射性部分是指與放射性核素結合并將其遞送至體內(nèi)靶標部位的配體或載體，如多肽、蛋白、脂質(zhì)體和小分子。另外，一些放射性核素本身對特殊組織或器官具有一定的趨向性，不需要配體或載體，如鐳對于骨組織，碘對于甲狀腺。
因局部給藥和全身給藥的放射性治療藥物進入體內(nèi)后的藥代行為學特征可能存在差異，兩種不同給藥途徑的放射性治療藥物在非臨床研究內(nèi)容上存在較大差異。本指導原則適用于全身給藥途徑的放射性治療藥物，一般不適用于局部給藥途徑的放射性治療藥物，如瘤內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給藥和吸入給藥等。但是，局部給藥后可產(chǎn)生系統(tǒng)暴露的放射性治療藥物可參考本指導原則。
放射性治療藥物非臨床研究的策略和階段性安排應同時參考國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（ICH）M3（R2）、S6（R1）、S9等相關指導原則。
二、 基本原則
放射性治療藥物具有其特殊性，包括：放射性、靶向性、因放射性核素衰變導致產(chǎn)品的化學組成成分及質(zhì)量占比隨時間改變、輻射損傷風險、遲發(fā)放射性毒性[1]風險等。放射性治療藥物的非臨床研究應遵循科學、合理、具體問題具體分析的原則。非臨床研究中應考慮以下因素：臨床擬用信息，如適應癥、用藥劑量、給藥途徑、給藥頻率、給藥期限、目標人群等；受試物的特性，如藥物組成、雜質(zhì)、代謝產(chǎn)物、物理半衰期[2]、生物半衰期[3]、子體衰變[4]和放射性衰變產(chǎn)物等；配體或載體部分的藥理學活性和毒理學特征；輻射安全性等。放射性治療藥物的非臨床研究應包含藥效學、藥代動力學、毒理學、內(nèi)照射劑量估算和輻射安全性評估等方面內(nèi)容。如果擬不進行某項研究，應提供充分合理的依據(jù)。
三、 基本內(nèi)容
放射性治療藥物非臨床研究的目的是為擬開展的臨床試驗和/或產(chǎn)品上市提供非臨床安全性和有效性的支持數(shù)據(jù)。
（一）受試物
受試物通常應采用工藝相對穩(wěn)定，處方組成比例、純度和雜質(zhì)含量能代表臨床試驗擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品。根據(jù)放射性藥物的特性和研究目的，非臨床研究所用受試物還可能是未標記的配體或載體、穩(wěn)定同位素標記的非放射性藥物等。應注明受試物的名稱、來源、批號、質(zhì)量含量（質(zhì)量規(guī)格）、放射性活度[5]、比活度[6]、放射化學純度、保存條件、有效期和配制方法等，并提供質(zhì)量檢驗報告。
在藥物研發(fā)的過程中，若受試物的處方工藝發(fā)生變更，應說明對有效性、藥代動力學和安全性的可能影響，必要時開展非臨床橋接研究。
（二）動物種屬
非臨床研究應采用在藥理活性（如靶點結合）、藥代動力學特征等方面與人體具有相關性的動物種屬開展試驗，需闡述動物種屬選擇的合理性。
（三）有效性研究
非臨床有效性研究應提供放射性治療藥物的非臨床有效性數(shù)據(jù)，為臨床擬定適應癥、臨床試驗方案的設計提供參考信息。
在首次人體臨床試驗之前，應當根據(jù)作用靶點和作用機制等選擇合適的模型，開展主要藥效學試驗。例如抗腫瘤藥物應研究抗腫瘤活性、腫瘤組織攝取等。
作用機制研究應評估藥物與靶點的親和性（如結合、解離能力等）、選擇性、特異性等。此外，評估藥物對其他受體、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運體等的影響，分析可能的脫靶作用，有助于評估藥物的選擇性和特異性。
（四）藥代動力學研究/毒代動力學研究 應提供放射性治療藥物的吸收、分布、代謝、排泄等藥代動力學信息。
1. 吸收研究
應提供放射性治療藥物的吸收數(shù)據(jù)，吸收研究可結合在組織分布試驗中進行。
2. 組織分布研究
放射性治療藥物的組織分布試驗，是支持臨床試驗中人體組織分布、器官輻射劑量估算和安全性評估的關鍵試驗，應在首次人體臨床試驗前完成。
通常采用一種相關動物種屬進行組織分布研究。通常采用兩種性別進行試驗。對于嚙齒類動物，通常在給藥后的不同時間點處死動物檢測器官和組織的放射性活度。對于非嚙齒類動物，通常采用影像學檢測方法，對足夠數(shù)量的動物進行觀察，獲得器官和組織隨時間變化的放射性活度。采樣的時間周期應足夠長（如，不小于5個有效半衰期[7]），采樣時間點應足夠多，采樣間隔應科學合理，應有足夠數(shù)量的動物，還應充分考慮放射性核素的衰變及其半衰期等進行試驗設計，以獲得放射性活度-時間曲線及其他藥代動力學參數(shù)。
在模型動物中開展組織分布試驗，有助于獲得放射性治療藥物在病變組織和正常組織中的攝取情況的相關信息。
如可能，應基于擬定的臨床試驗方案進行科學、合理的試驗設計，如模型動物、給藥劑量、給藥途徑和合并用藥等，同時應考慮臨床應用情況可能對組織分布帶來的影響，例如臨床上預服甲狀腺保護劑會影響甲狀腺的碘吸收，建議在動物試驗中也采取類似處理。檢測放射性分布的器官和組織通常包括但不限于腦、甲狀腺、心臟、肺、胸腺、肝臟、胃、小腸、大腸、脾臟、胰腺、腎上腺、腎臟、膀胱、卵巢、子宮、睪丸、骨、骨髓、肌肉等，應重點關注輻射敏感和/或放射性高攝取器官/組織，如骨髓、肝臟、腎臟、生殖器官等。根據(jù)放射性藥物的給藥途徑和作用特點等，可適當增加其他器官/組織，如眼、皮膚等。若減少評估器官/組織數(shù)量，應提供充分理由。
開展多個質(zhì)量劑量[8]的組織分布試驗，有助于探索不同劑量下的組織分布差異及最佳分布條件。
動物器官的放射性活度-時間曲線可用于估算人體器官的給藥活度百分比（%ID）、滯留時間和時間累積活度。從動物推算到人體的方法示例參見附錄；也可使用其他方法，應在申報資料中進行描述。通過數(shù)學計算或使用適當?shù)能浖绦騺砉浪闳梭w數(shù)據(jù)，用于計算人體器官中的輻射吸收劑量[9]。應在申報資料中描述劑量學[10]方法和相關軟件。
3. 其他藥代動力學研究
放射性治療藥物應開展體外和體內(nèi)代謝研究，以了解代謝特征。
放射性治療藥物應開展排泄研究，評估排泄特征，如排泄途徑、排泄速率、消除時間等，提供物質(zhì)平衡數(shù)據(jù)。
若放射性治療藥物的配體或載體為新結構化合物，應獲得其吸收、分布、代謝和排泄等藥代動力學信息。
（五）安全性研究
毒理學研究一般應當在經(jīng)過藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）認證的機構開展，并遵守GLP?？紤]到放射性藥物的特殊性，在無法遵守 GLP 時，應按照 GLP 的原則進行試驗，確保試驗質(zhì)量和數(shù)據(jù)的真實、完整、可溯源。
若放射性治療藥物的放射性核素和配體或載體已有人
用經(jīng)驗，例如已作為藥品上市或作為其他已上市放射性藥物的放射性核素和配體或載體，應提供其已有的非臨床和/或人體安全性信息。
1. 安全藥理學試驗
通常在開展首次人體臨床試驗之前完成安全藥理學試驗。
2. 一般毒理學試驗
一般毒理學試驗應研究放射性治療藥物的輻射相關毒性和非放射性部分的毒性。
2.1 支持首次人體臨床試驗的一般毒理學試驗
2.1.1 輻射相關毒性評估
若藥效學和組織分布的劑量能夠覆蓋毒理學劑量時，放射性治療藥物的一般毒理學試驗可考慮在藥效學試驗或組織分布試驗中結合進行；試驗設計應滿足毒理學評價要求，否則應單獨開展。應設多個劑量組，每個劑量組應有足夠的動物數(shù)。毒理學研究指標通常包括臨床觀察、攝食量、體重、眼科檢查、血液學、血生化、尿液分析、大體解剖觀察、組織病理學檢查等。
若放射性核素為全新核素，放射性治療藥物的一般毒理學試驗通常采用兩種動物種屬，一種為嚙齒類，另一種為非嚙齒類。
若放射性核素已有的人用經(jīng)驗及以下信息可以支持臨床試驗中的放射性損傷風險評估，可選擇一種相關動物種屬進行放射性治療藥物的一般毒理學試驗，這些信息包括：動物器官的放射性分布和人體器官吸收劑量估算，與文獻中動物和人體的器官耐受劑量及其影響因素的綜合比較；放射性核素引起的器官特異性損傷的文獻；與攜帶相同放射性核素的產(chǎn)品的公開數(shù)據(jù)進行比較，包括總放射性活度、組織分布、消除途徑、放射性毒性特征等。如果上述信息不足以評估臨床試驗風險，則需要進行兩種相關動物種屬的一般毒理學試驗，以支持首次人體臨床試驗和后續(xù)臨床試驗的安全性。
2.1.2 來源于非放射性部分的毒性評估
需開展冷藥[11]的一般毒理學試驗，試驗設計應滿足毒理學試驗要求。原則上應獲得兩種相關動物種屬的試驗數(shù)據(jù)，一種為嚙齒類，一種為非嚙齒類。
2.2 支持后續(xù)臨床試驗和上市的一般毒理學試驗
在后續(xù)臨床試驗和/或上市申請時，可參考ICH M3（R2）、S6（R1）等相關指導原則開展一般毒理學試驗，評估輻射相關毒性和非放射性部分的毒性。對于大多數(shù)用于治療晚期腫瘤患者的放射性治療藥物，可參考ICH S9，一般認為3個月的重復給藥毒性試驗足以支持其上市。
當臨床給藥次數(shù)有限（如給藥2次或3次）、配體或載體僅用于遞送目的且給藥劑量低（如在微克范圍內(nèi)）、配體或載體的半衰期短且給藥頻率低時（如每4至8周給藥一次），可能不需要開展冷藥的更長周期的一般毒理學試驗。
2.2.1 遲發(fā)放射性毒性評估
對于適應癥人群預期生存期較長的，應評估放射性治療藥物可能引起的遲發(fā)放射性毒性。可以基于放射性分布（來自組織分布和人體劑量學研究）和關于遲發(fā)放射性毒性的文獻進行評估，或者開展一項動物試驗來評估遲發(fā)放射性毒性。
若需開展遲發(fā)放射性毒性試驗，時間安排和試驗設計的一般要求如下：
通常只需要開展一種相關動物種屬的遲發(fā)放射性毒性試驗。動物種屬選擇應考慮與人體劑量學、放射性損傷、生物分布和藥代動力學特征的相似性。因此，在開展遲發(fā)放射性毒性試驗之前，應獲得人體劑量學和使用示蹤劑量的藥代動力學數(shù)據(jù)。理想情況下，應當在Ⅱ期臨床試驗開始前完成試驗。但在某些特殊情況下，基于獲益-風險評估，Ⅱ期臨床試驗可以在遲發(fā)放射性毒性試驗完成前啟動。已對接受治療的患者進行了充分的長期隨訪、已有足夠的人體數(shù)據(jù)的情況下，可能免于開展遲發(fā)放射性毒性試驗。
試驗設計應能同時觀察到急性和遲發(fā)放射性毒性效應?？紤]到遲發(fā)毒性的時間特點，給藥后的觀察周期至少為1年。非臨床試驗設計應模擬預期臨床試驗的設計，包括相似量的放射性活度、給藥次數(shù)（不少于臨床用藥次數(shù)）、給藥頻率和給藥間隔，以及考慮動物和人體中的相對組織更新率、組織分布和藥代動力學特征。如果臨床試驗中同時考慮單次和多次給藥，應評估單次和多次給藥后的遲發(fā)放射性毒性。如果擬定的人體放射性劑量下需要使用造血生長因子支持或骨髓挽救，則動物應給予同樣的支持性措施，使動物在相似劑量下存活，以評估遲發(fā)放射性毒性。遲發(fā)放射性毒性試驗應包括至少4個劑量，以確定NOAEL和遲發(fā)放射性毒性的劑量相關性。應設置冷藥對照組，以區(qū)分放射性核素與非放射性部分的潛在藥理作用。選擇的最高劑量應產(chǎn)生急性放射性毒性，該劑量應至少是人體最大擬用劑量或關鍵器官的輻射耐受劑量（TD5/5[12]外照射）的 2 倍。劑量倍數(shù)應基于體表面積和關鍵器官的輻射吸收劑量分別進行計算。應觀察毒性的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。應確保試驗終末時有足夠的動物數(shù)量用于統(tǒng)計分析。檢測指標應包括臨床觀察、攝食量、體重、眼科檢查、血液學、血生化、尿液分析、大體解剖觀察和組織病理學檢查。應在給藥前、給藥后2周、之后每3個月一次以及終末期進行血液學、血生化和尿液分析。除了常規(guī)血液學和血生化參數(shù)以外，應關注輻射敏感和/或放射性高攝取器官/組織的毒性。試驗也應納入相關生物標志物的評估（若適用），
以確認靶器官的遲發(fā)放射性毒性。例如，除監(jiān)測腎損傷標志物血尿素氮和肌酐水平外，也可監(jiān)測尿谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶同工酶水平。應對試驗中所有動物（包括非計劃死亡動物）進行剖檢，包括不同器官的重量和大體解剖檢查，并開展全面的組織病理學檢查。
3. 其他毒性試驗
放射性核素可造成機體遺傳物質(zhì)損傷，通常不需要進行遺傳毒性試驗，但應在說明書中提示遺傳毒性風險。若放射性治療藥物的配體或載體為新結構小分子化合物，可考慮研究其遺傳毒性。 放射性核素能產(chǎn)生輻射，具有生殖毒性風險。一般不需要開展生殖毒性試驗。應科學評估放射性治療藥物的生殖毒
性風險，并在說明書等文件中列出生殖毒性風險評估相關的信息，為臨床應用提示風險。 放射性治療藥物一般不需要開展致癌性試驗，但應在說明書中提示致癌性風險。 當配體或載體為多肽、蛋白等大分子時，理論上可能具有免疫原性和免疫毒性風險，建議對生物制品類放射性治療藥物開展免疫原性和免疫毒性研究，并評估抗藥抗體的產(chǎn)生對藥物的體內(nèi)藥代、有效性和安全性的潛在影響。體內(nèi)研究可結合在一般毒理學試驗中進行。首次人體臨床試驗開展之前，應完成制劑安全性試驗，受試物應為臨床試驗擬用樣品。給藥局部刺激性試驗可結合在一般毒理學試驗中進行。 根據(jù)放射性治療藥物具體品種情況，必要時開展光毒性、雜質(zhì)毒性、新輔料毒性評估等試驗。
4. 輻射安全性評估
在放射性治療藥物開展首次人體臨床試驗之前，應采用非臨床藥代動力學數(shù)據(jù)估算人體器官/組織輻射吸收劑量和全身有效劑量[13]，為輻射安全性評估提供數(shù)據(jù)。建議采用國際放射防護委員會（ICRP）出版物、醫(yī)學內(nèi)照射劑量委員會（MIRD）推薦的方法估算人體內(nèi)照射吸收劑量和有效劑量。應說明使用的軟件、版本號和人體劑量的估算方法。由于 ICRP和MIRD推薦的方法未考慮不同年齡人群（如，兒童、孕婦、老人）因素的影響，當放射性治療藥物用于這些患者時，應考慮進行修正。如果使用其他估算方法，應提供原始參考文獻并作詳細說明。
（六）人體起始劑量估算
應根據(jù)動物組織分布和劑量測定數(shù)據(jù)、估算的人體器官輻射吸收劑量和正常人體器官對輻射的耐受程度確定人體起始劑量的放射性劑量[14]。
除非非放射性部分的質(zhì)量劑量較低（如微克劑量），非放射性部分的質(zhì)量劑量應得到冷藥非臨床安全性研究結果的支持。
四、 名詞解釋和術語
[1] 遲發(fā)放射性毒性：放射性損傷對于細胞轉(zhuǎn)化率較慢的器官和/或組織，如大腦、脊髓、心臟、肺、肝、腎、骨和膀胱等，臨床損傷癥狀經(jīng)過數(shù)月至數(shù)年的潛伏期才會發(fā)生，在此期間器官和/或組織功能仍相對正常。對這些器官和/或組織的輻射損傷通常是漸進和不可逆的，被稱為遲發(fā)放射性毒性。
[2] 物理半衰期（physical half-life）：放射性藥物中放射性核素的原子核數(shù)目衰變到原來的一半所需要的時間，通常用Tp表示。每種放射性核素都有特定的半衰期，其與該放射性核素的物理衰變常數(shù)(λ)關系如下：Tp=0.693/λ 。
[3] 生物半衰期（biological half-life）：非放射性配體/載體自體內(nèi)消除一半所需的時間，通常用Tb表示。
[4] 子體衰變：放射性母體核素衰變時產(chǎn)生的子體核素發(fā)生的衰變。母體核素與子體核素形成放射性衰變鏈，直至得到一種穩(wěn)定核素。包括二次衰變、多次連續(xù)衰變等形式。
[5] 放射性活度：放射性元素或同位素每秒衰變的原子數(shù)，單位為貝克勒爾（Bq）或居里（Ci）。
[6] 比活度：放射源的放射性活度與其質(zhì)量之比，即單位質(zhì)量產(chǎn)品中所含某種核素的放射性活度，單位為 Bq/g 或Bq/mol。
[7] 有效半衰期（effective half-life）：放射性藥物因生物轉(zhuǎn)化與放射性核素物理衰變共同作用而致生物體內(nèi)放射性
活度降低到一半所需的時間，決定放射性核素在體內(nèi)存留時
間的長短，通常用 Teff 表示，其與物理半衰期、生物半衰期的關系如下：
1/Teff=1/Tp+1/Tb
[8] 質(zhì)量劑量：以單位體重（如μg /kg）或單位體表面積（如μg /mm3）計算的給予的藥物質(zhì)量。
[9] 吸收劑量：射線與物質(zhì)（被照射器官或組織）發(fā)生相互作用時，單位質(zhì)量的被照射物質(zhì)所吸收的電離輻射的能量。國際單位制單位是戈瑞（Gy），1Gy=1焦耳/千克（J/kg）。
[10] 劑量學（Dosimetry）：在給予放射性藥物后，測量和表征器官中的輻射效應，包括器官中的放射性活度和/或輻射吸收劑量及其生物學效應。
[11] 冷藥：放射性治療藥物的非放射性或衰變形式。
[12] TD5/5：最小放射耐受量，即在治療后5年內(nèi)，預計因放射治療造成嚴重放射損傷的發(fā)生率不超過5%。
[13] 有效劑量：人體所有器官和組織加權后的當量劑量之和。為了使單個器官和組織受照射所致的隨機性效應的發(fā)生率與全身照射所致的隨機性效應聯(lián)系起來，分別給予各個器官和組織的當量劑量一個組織權重因子（T），所有組織權重因子之和等于1。有效劑量的國際單位制單位是焦耳/千克（J/kg），專用符號是希沃特（Sv）。
[14] 放射性劑量：給予實驗動物或患者的放射性活度，以活度單位表示（如MBq或mCi）。
五、 附錄
從動物組織分布、劑量學和外推至人體的參數(shù)
累積活度或時間累積活度（?）：每個器官中作為時間函數(shù)的活度（μCi-h或MBq-s）?；疃葧r間曲線可以通過測量隨時間變化的活度來獲得，它是初始活度 A0（Ci 或 Bq 單位）和滯留時間τ（小時）的函數(shù)。
?= A0. τ
人體源器官活度和滯留時間的數(shù)值估算：可以基于從動物數(shù)據(jù)估算人體數(shù)據(jù)。根據(jù)1975年Kirshner等人的研究，一種將動物數(shù)據(jù)外推至人體的方法是使用動物和人體器官/體重比值。如下所示：
τ(人體) = τ(動物) ?器官重量(人體)
器官重量(動物)?體重（動物）
體重（人體）%ID(人體) = %ID(動物) ?器官重量(人體)
器官重量(動物) ?體重（動物）
體重（人體）或：
%ID(人體) ?體重(人體)kg = %ID(動物) ?體重(動物)kg
器官重量(人體)g 器官重量(動物)g
％ID（人）：人體器官中總給藥活度的分數(shù)。
％ID（動物）：動物器官中總給藥活度的分數(shù)。
從動物到人體外推的數(shù)值可用于估算人體靶器官的輻射吸收劑量，支持人體劑量學。
六、 參考文獻
