發(fā)文機(jī)關(guān)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心
發(fā)文日期2024年02月04日
時(shí)效性現(xiàn)行有效
施行日期2024年02月04日
效力級(jí)別部門規(guī)范性文件
一、 概述
改良型新藥是在已知活性成份（Active Pharmaceutical Ingredient，API）的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品。相對(duì)于創(chuàng)新藥，改良型新藥的結(jié)合靶點(diǎn)、作用機(jī)制、體內(nèi)過程、有效性和安全性等較為明確，在臨床開發(fā)階段，可在被改良藥品的臨床研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，根據(jù)改良的目的和形式，開展臨床藥理學(xué)的橋接研究或全面研究，明確其體內(nèi)過程，以橋接被改良藥品的安全性和有效性數(shù)據(jù)或?yàn)楹罄m(xù)臨床研究提供相關(guān)依據(jù)。
應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，還應(yīng)同時(shí)參考《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》《化藥復(fù)方藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》《兒童用化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《改良型新藥調(diào)釋制劑臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》和其他相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則僅代表當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，部分內(nèi)容將不斷完善與更新。如有本指導(dǎo)原則未涵蓋的情形，應(yīng)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通交流。
二、 目的與適用范圍
化學(xué)藥改良型新藥應(yīng)具備明確的臨床優(yōu)勢(shì)，在此前提下， 化學(xué)藥改良型新藥的整體臨床開發(fā)策略包括臨床藥理學(xué)研 究、臨床安全性和有效性研究等，以驗(yàn)證擬定臨床優(yōu)勢(shì)和改 良目的。其中臨床藥理學(xué)是改良型新藥臨床開發(fā)中的重要研 究事項(xiàng)，有時(shí)甚至是關(guān)鍵性研究事項(xiàng)，通過對(duì)比改良前后藥 物的藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics，PK）和/或藥效動(dòng)力學(xué)
（Pharmacodynamics，PD）方面的特征，幫助申請(qǐng)人初步評(píng) 估改良后藥物的臨床價(jià)值，同時(shí)結(jié)合被改良藥品的已知信息， 支持后期的開發(fā)策略、臨床研究乃至上市申請(qǐng)。臨床藥理學(xué) 研究通常包括 PK、PD、劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系等。
本指導(dǎo)原則適用于存在系統(tǒng)暴露的化學(xué)藥品改良型新藥，闡述不同的改良情形需考慮開展的臨床藥理學(xué)研究以及需獲得的臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)，以期為后續(xù)臨床研究和下一步開發(fā)策略提供支持和參考。
三、 研究?jī)?nèi)容及結(jié)果評(píng)價(jià)
（一）改變已知活性成份的組成與結(jié)構(gòu)
改變已知活性成份的組成與結(jié)構(gòu)包括：含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學(xué)異構(gòu)體，或者對(duì)已知活性成份成酯，或者對(duì)已知活性成份成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者改變已知鹽類活性成份的酸根、堿基或金屬元素，或者形成其他非共價(jià)鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品。
對(duì)于此類改良型新藥，應(yīng)根據(jù)前期研究結(jié)果選擇適宜的給藥方案（如給藥劑量/間隔/途徑等），考慮開展以下臨床藥理學(xué)研究，例如與被改良藥物的臨床 PK 對(duì)比研究、單次和/或多次給藥的 PK 研究、食物影響研究、劑量比例關(guān)系，以及可能情況下的 PK/PD 研究等，甚至開展更全面的臨床藥理學(xué)研究，具體可參考《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。
若前期研究結(jié)果顯示改良型新藥 PK 特征未發(fā)生顯著改變，可開展 BA/BE 研究并根據(jù)研究結(jié)果評(píng)估現(xiàn)有數(shù)據(jù)是否足以橋接被改良藥品的安全性和有效性，同時(shí)應(yīng)注意若被改良藥品存在窄治療指數(shù)情形的，應(yīng)參照相應(yīng)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行研究設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)。如在 BA/BE 研究中未取得等效性結(jié)果， 申請(qǐng)人應(yīng)基于已知的劑量-暴露-效應(yīng)數(shù)據(jù)，初步評(píng)估吸收速度和程度等差異對(duì)藥物安全性和有效性的潛在影響。根據(jù)上述評(píng)估結(jié)果考慮后續(xù)臨床研究方案和下一步開發(fā)策略。
（二）改變劑型、處方工藝、給藥途徑
此類改良型新藥是指含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）、新處方工藝、新給藥途徑，且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品。
1.不改變 PK 特征
對(duì)于預(yù)期不改變 PK 特征的新劑型、新處方工藝的改良型新藥，在立題依據(jù)合理的前提下，應(yīng)考慮開展與被改良藥品的 BA/BE 研究，闡明改良后藥物的體內(nèi) PK 特征，評(píng)估與被改良藥品相比體內(nèi) PK 特征的異同及影響，考慮后續(xù)臨床研究方案和下一步開發(fā)策略。
2.改變 PK 特征
對(duì)于預(yù)期改善藥物在體內(nèi)釋放等特性的改良型新藥，應(yīng)根據(jù)前期研究結(jié)果選擇適宜的給藥方案（如給藥劑量/間隔/ 途徑），考慮開展以下臨床藥理學(xué)研究，例如與被改良藥物的臨床 PK 對(duì)比研究、單次和/或多次給藥的 PK 研究、食物影響研究、劑量比例關(guān)系，以及可能情況下的 PK/PD 研究等， 從而明確改良后藥物的臨床藥理學(xué)特征，為下一步臨床研究策略提供依據(jù)。
對(duì)于改變給藥途徑的改良型新藥，通常伴隨著劑型等的改變，此時(shí)應(yīng)考慮較為全面的評(píng)價(jià)方法，充分評(píng)估改良后藥物的臨床藥理學(xué)特征。如未伴隨其他改變，除需明確不同給藥途徑下的相對(duì)生物利用度，還應(yīng)開展單次和/或多次給藥的PK 研究。
（三）新復(fù)方制劑
此類改良型新藥是指含有已知活性成份的新復(fù)方制劑， 且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)。
開發(fā)新復(fù)方制劑的目的是在已有單藥治療的基礎(chǔ)上，通過合理組方，進(jìn)一步改善患者的臨床用藥結(jié)局，因此，新復(fù)方制劑應(yīng)具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。新復(fù)方制劑臨床開發(fā)策略還應(yīng)參考《化藥復(fù)方藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。
通常，新復(fù)方制劑在申報(bào)上市時(shí)，臨床藥理學(xué)方面應(yīng)提供充分的 PK 研究、藥物相互作用（DDI）研究、劑量-暴露-效應(yīng)分析等數(shù)據(jù)，為確定新復(fù)方制劑的組方配比、給藥劑量、給藥間隔等提供依據(jù)。
1.PK 研究
應(yīng)充分評(píng)估新復(fù)方制劑的體內(nèi) PK 特征，通常首先考察新復(fù)方制劑相較于各單藥或單藥聯(lián)合用藥 PK 行為的變化情況。
如果新復(fù)方制劑為加載治療、初始治療，應(yīng)基于新復(fù)方制劑相較于各活性成份單藥的 BA/BE 研究結(jié)果，考慮進(jìn)一步開展多次給藥、食物影響等研究，以充分評(píng)估新復(fù)方制劑的體內(nèi) PK 特征。如果單藥之間存在藥效動(dòng)力學(xué)相互作用， 必要時(shí)需開展 PD 研究。
如果新復(fù)方制劑是作為聯(lián)合用藥的替代治療，需提供新復(fù)方制劑與各活性成份單藥聯(lián)合用藥的 BA/BE 研究，以證明新復(fù)方制劑與單藥聯(lián)合用藥具有相似的 PK 特征。
2.藥物相互作用（DDI）研究
通常應(yīng)進(jìn)行各單藥之間的 DDI 研究，也可通過已有證據(jù)充分評(píng)估各單藥之間的相互作用情況，以申請(qǐng)豁免 DDI 研究， 提交的證據(jù)可包括體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、對(duì)相互作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)、建模與模擬研究結(jié)果、臨床研究結(jié)果等。
對(duì)于加載治療、初始治療，可基于新復(fù)方制劑與單藥的BA/BE 研究結(jié)果，評(píng)估各單藥之間的相互作用情況。對(duì)于單藥聯(lián)合用藥的替代治療，如果確定聯(lián)合用藥未發(fā)現(xiàn)顯著的藥物相互作用，則可申請(qǐng)豁免各單藥之間的 DDI 研究。
在某些情況下，新復(fù)方制劑可能對(duì)其他合并用藥的 PK 特征產(chǎn)生潛在影響，例如含有代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑/誘導(dǎo)劑等的新復(fù)方制劑，還應(yīng)評(píng)估是否需要開展新復(fù)方制劑與其他合并用藥的 DDI 研究。
還應(yīng)考慮特殊人群（例如肝、腎功能不全人群、老年人群等）的藥物相互作用情況?？稍谂R床研究中使用群體 PK 和/或生理藥代動(dòng)力學(xué)（Physiologically based pharmacokinetic， PBPK）等方法進(jìn)行分析。如果體外研究、臨床數(shù)據(jù)等證實(shí)各單藥在特定人群中無 PK 相互作用，則可申請(qǐng)豁免新復(fù)方制劑在相應(yīng)人群中的 DDI 研究。
3.劑量-暴露-效應(yīng)分析
新復(fù)方制劑可能采用單藥已經(jīng)批準(zhǔn)的治療劑量組合，也可能采用不同于單藥已批準(zhǔn)的用法用量（如劑量、給藥間隔等），或具有不同的 PK 特征，因此，應(yīng)提供充分證據(jù)說明新復(fù)方制劑的組方配比和用法用量選擇的合理性。
申請(qǐng)人可結(jié)合 PK、PD 和/或臨床研究結(jié)果等，進(jìn)行劑量-暴露-效應(yīng)分析，為新復(fù)方制劑的用法用量選擇、安全性和有效性評(píng)估等提供依據(jù)，為后續(xù)可能的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和開展提供參考與支持。申請(qǐng)人也可基于前期研究的結(jié)果，采用建模與模擬的方法，進(jìn)行劑量-暴露-效應(yīng)分析。
（四）新增適應(yīng)癥
此類改良型新藥是指含有已知活性成份的新適應(yīng)癥的藥品。
對(duì)于此類改良型新藥，通常以關(guān)鍵性臨床研究支持新增適應(yīng)癥注冊(cè)申請(qǐng)。應(yīng)提供新增適應(yīng)癥擬定用法用量的選擇依據(jù)，如劑量探索研究和/或劑量-暴露-效應(yīng)分析等。
如新增適應(yīng)癥涉及特殊人群，必要時(shí)應(yīng)開展特殊人群的PK 研究和/或群體 PK 研究，以指導(dǎo)不同人群的合理用藥。申請(qǐng)人還應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)踐用藥情況，結(jié)合藥物體內(nèi) PK特點(diǎn)，考慮適時(shí)開展與臨床聯(lián)合用藥物的相互作用研究。
（五）其他考慮
1.在改良型新藥開發(fā)過程中，可根據(jù)臨床藥理學(xué)研究目的，采用前瞻性/回顧性研究、獨(dú)立/嵌套研究等科學(xué)靈活的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
2.改良型新藥可能存在多項(xiàng)改變，如結(jié)構(gòu)、劑型、給藥途徑等，臨床藥理學(xué)要求不完全一致，此時(shí)應(yīng)依據(jù)改良型新藥對(duì)安全性和有效性的影響考慮采用更為全面的評(píng)價(jià)方法，充分評(píng)估其臨床藥理學(xué)特征。
3.改良型新藥類型復(fù)雜，基于其研發(fā)設(shè)計(jì)的特點(diǎn)，可能存在多種特殊情形。例如，當(dāng)通過系統(tǒng)暴露無法充分橋接改良前后制劑的安全性和有效性時(shí)，應(yīng)依據(jù)其體內(nèi)特征，選擇合適的評(píng)價(jià)方法，如 PD 研究、臨床終點(diǎn)研究等，以評(píng)估其臨床價(jià)值。
4.對(duì)于可能涉及到口感、溶化/崩解時(shí)限、粘附性、皮膚反應(yīng)性等變化的改良型新藥，建議在研究中合理設(shè)計(jì)相應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行考察和評(píng)估。
四、 參考文獻(xiàn)
