發(fā)文機關(guān)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心
發(fā)文日期2021年10月11日
時效性現(xiàn)行有效
發(fā)文字號國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心通告2021年第41號
施行日期2021年10月11日
效力級別部門規(guī)范性文件
為指導(dǎo)和規(guī)范抗HIV新藥的臨床試驗，促進創(chuàng)新藥物的研發(fā)，藥審中心制定了《抗HIV感染藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（見附件）。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。
特此通告。
國家藥監(jiān)局藥審中心
2021年10月11日
抗HIV感染藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則
一、概述
人類免疫缺陷病毒（HIV）感染是一種慢性病毒感染，臨床表現(xiàn)可分為急性期、無癥狀期和艾滋病期。高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）是目前治療 HIV 感染的最有效措施，HAART 的應(yīng)用使得 HIV 感染從一種致命性疾病變?yōu)橐环N可以治療的慢性疾病。但 HIV 感染治療仍存在各種問題，如需終身治療；在積極治療的情況下預(yù)后有：無癥狀長期穩(wěn)定、致殘和死亡等多種情況；相當(dāng)一部分患者因病毒耐藥或藥物不良反應(yīng)等原因?qū)е滤劳?。同時由于社會對感染者的歧視，也常常給感染者帶來沉重的精神壓力。另外，晚期并發(fā)癥的治療給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)和社會問題。目前HIV 感染在全球及我國的流行情況仍然嚴峻，我國 HIV 感染疫情整體保持低流行狀態(tài)的同時，部分地區(qū)流行程度較高，并且存活的感染者和病人數(shù)明顯增多，發(fā)病人數(shù)增加，因而對臨床治療的需求也在增加。 HAART 是目前治療 HIV 感染的最有效措施。HAART 能將患者體內(nèi)的 HIV 載量控制至現(xiàn)有檢測方法的定量下限（LLOQ）以下，延緩疾病進展，重建機體的免疫功能，改善HIV 感染患者的預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量，阻斷母嬰傳播，降低患者將 HIV 傳播給他人的風(fēng)險。隨著研究的深入，新型、高效、安全的抗病毒藥物不斷問世，HIV 感染抗病毒治療方案和策略也不斷被優(yōu)化，提高了抗 HIV 感染治療的療效。為指導(dǎo)和規(guī)范抗 HIV 感染新藥的臨床研究，促進創(chuàng)新藥物的研發(fā)，制定本指導(dǎo)原則。 本指導(dǎo)原則對臨床試驗方案的設(shè)計和需要重點關(guān)注的問題進行了討論，旨在為抗 HIV 感染新藥臨床試驗的設(shè)計、實施和評價提供一般性的技術(shù)指導(dǎo)和參考。由于此類藥物的臨床治療和臨床試驗仍處于探索和發(fā)展階段，本指導(dǎo)原則也會隨著這些研究的進展而不斷修訂和完善。申請人和研究者有創(chuàng)新性的設(shè)計也可與監(jiān)管機構(gòu)進行溝通交流。 本指導(dǎo)原則主要適用于國內(nèi)外均未上市抗 HIV 感染的直接抗病毒藥物，包括化學(xué)藥物和治療用生物制品，不適用于抗 HIV 感染的輔助治療藥物和預(yù)防用藥。 本指導(dǎo)原則的使用應(yīng)遵守我國的相關(guān)法律、法規(guī)和規(guī)章，并與其他相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則相互參考使用。
二、非臨床藥效學(xué)研究
非臨床藥效學(xué)研究與評價是抗 HIV 藥物評價的重要組成部分，對于該類藥物的臨床試驗與臨床定位有重要的提示價值。不同的抗 HIV 藥物作用機制不同，各有特點，應(yīng)通過作用機制研究闡明藥物作用的主要靶點或病毒復(fù)制的階段。體外抗病毒活性研究是說明藥物具有抗 HIV 作用的基礎(chǔ)，其主要內(nèi)容包括藥物在不同細胞培養(yǎng)系統(tǒng)中對 HIV 臨床分離株和實驗室適應(yīng)株的抗病毒活性測定、細胞毒性測定和治療指數(shù)計算等。血清蛋白可以結(jié)合并屏蔽很多藥物，從而影響藥物的抗病毒活性。因此建議在不同濃度的人類血清中進行藥物的抗病毒活性評估，并以此推算在 100%的人類血清中的抗病毒活性。目前尚缺乏理想的 HIV 感染動物模型，但如果可行，體內(nèi)藥效學(xué)研究對于進一步提示藥物的抗病毒作用是有益的補充。HIV 具有高度的變異性，極易產(chǎn)生耐藥性，耐藥性研究有助于確定藥物的臨床適用范圍。應(yīng)在合適的細胞模型中對 HIV 在藥物治療下產(chǎn)生耐藥性的能力以及藥物與已上市藥物產(chǎn)生交叉耐藥性的可能性進行評估。聯(lián)合用藥是目前臨床抗 HIV 治療的基本原則，聯(lián)合用藥的體外藥效學(xué)研究對抗 HIV 藥物的臨床應(yīng)用配伍有提示作用，應(yīng)視具體情況進行此項研究?？?HIV 藥物非臨床藥效學(xué)研究應(yīng)按照藥物研發(fā)的客觀規(guī)律分階段持續(xù)進行，在進行臨床試驗前提供必要的、足夠的有效性提示信息，在臨床試驗和臨床應(yīng)用過程中可能根據(jù)實際情況和需要進行深入研究。非臨床藥效學(xué)研究的具體內(nèi)容及相關(guān)考慮可參考《抗HIV藥物藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。
三、早期臨床研究
（一）首次人體試驗和人體藥代動力學(xué)試驗 對于首次人體試驗，建議在健康成年人中進行單劑量和多劑量遞增試驗以評估藥物的安全性和藥代動力學(xué)，一般不在 HIV 感染者中進行，以避免由于藥物接觸而產(chǎn)生耐藥性。人體藥代動力學(xué)試驗應(yīng)遵循相關(guān)技術(shù)指南。應(yīng)盡量在上市前開展特殊人群如肝損傷和腎損傷患者的藥代動力學(xué)研究。
（二）藥物相互作用研究
由于抗 HIV 治療常為聯(lián)合給藥方案，患者需要使用其他多種藥物，因此很大程度上可能發(fā)生具有臨床意義的藥物相互作用。此外，多種抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物會發(fā)生潛在的藥物相互作用問題（作為受變藥和/或促變藥），這使得抗 HIV 聯(lián)合給藥方案及治療管理變得復(fù)雜。因此必須遵循相關(guān)指南，在早期階段就開展藥物相互作用研究，為在臨床研究和臨床實踐中合并用藥提供依據(jù)和支持。
上市前，并不要求開展所有適用的藥物相互作用研究。進入II、III期臨床試驗前，應(yīng)完成擬聯(lián)合用藥方案中各藥物間的藥物相互作用研究。早期研究中，建議優(yōu)先開展 HIV 伴隨感染（例如 HCV 、 HBV 、侵襲性真菌和細菌感染，包括分枝桿菌?。┲委熡盟幬?、激素類避孕藥物、代謝異常（例如高血脂癥）治療藥物、胃食管反流治療藥物和藥物依賴管理所用藥物的藥物相互作用研究。在這些領(lǐng)域，應(yīng)優(yōu)先研究無合理替代治療和存在相互作用可能的臨床常用藥物。初始申報資料應(yīng)包括藥物相互作用研究的完成計劃。
（三）藥代動力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）研究
在獲得體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)、健康受試者的初步安全性和藥代動力學(xué)研究數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，可以考慮進行 HIV 感染者的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)研究。在 HIV 感染者中進行的 PK/PD 研究，需要充分考慮PK 采樣方式，包括經(jīng)典藥代動力學(xué)的富集采樣和/或群體藥代動力學(xué)的稀疏采樣。通過開展群體藥代動力學(xué)研究，可以評價一些因素對藥物體內(nèi)暴露的影響，如生理（年齡、性別、體重）、病理（肝腎功能不全、疾病狀態(tài)）以及聯(lián)合用藥等；可通過模型分析等方法，如構(gòu)建初步的 PK/PD 模型，建立體內(nèi)藥物暴露與抗病毒療效或/和安全性之間的關(guān)系。 對于構(gòu)建的 PK/PD 關(guān)系應(yīng)在隨后的臨床研究中通過獲得的研究數(shù)據(jù)不斷完善，以獲得更加可靠的研究結(jié)果，為臨床試驗的進一步推進提供支持。
（四）概念驗證試驗
在 HIV 感染者中進行的早期藥效學(xué)試驗（首次概念驗證試驗）可以是單劑量或多劑量的試驗，具體取決于該化合物的藥理特性。體外藥效學(xué)和健康志愿者的藥代動力學(xué)研究可以為研究的劑量和給藥方案選擇提供支持（例如，針對病毒血漿水平和經(jīng)蛋白質(zhì)結(jié)合率校正的 EC50/95 值進行比較，以論證目標藥動學(xué)指數(shù)以及 HIV 感染者選用的劑量范圍）。療效評估指標為在短期內(nèi) HIV-RNA 水平相比于基線值的降低，可進行用藥數(shù)天到 2 周的評估，評估的時長取決于藥物的種類和細胞耐藥性數(shù)據(jù)，同時進行短期的安全性評估。應(yīng)在能評估藥物療效的前提下，盡量減少單藥治療的周期從而降低產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險。建議以 HIV-RNA 水平較基線值的平均變化作為主要終點。早期人體藥效學(xué)試驗可以考慮以下設(shè)計：
? 單藥治療隨機對照試驗。該試驗用于 HIV 初治或經(jīng)治無耐藥患者（對所有已批準藥物完全敏感、初治或既往接受過治療但有充分記錄的治療史且證明無病毒學(xué)失?。?，在多個劑量水平下比較臨床試驗性新藥和安慰劑的療效。試驗周期取決于細胞實驗中預(yù)測的藥物耐藥屏障。耐藥屏障較低的藥物不適合進行單藥治療研究。耐藥屏障較高的藥物可進行長達 2 周的研究。
? 功能性單藥治療隨機對照試驗。該試驗用于部分耐藥或多發(fā)耐藥的患者（對多種藥物和多種藥物類別耐藥，無論是否能夠構(gòu)建一種治療方案，將 HIV-RNA 抑制到 LLOQ 以下），在多個劑量水平下比較臨床試驗性新藥和安慰劑的療效。將一種新藥添加到不能產(chǎn)生完全病毒抑制的治療方案中，被稱為功能性單藥治療。功能性單藥治療不適合長期治療?？稍谥委?2 周或更短的時間內(nèi)進行初步的療效評估。在最初的安慰劑對照試驗中提示了藥物的療效后，患者可以繼續(xù)進行長期的開放性治療以評價藥物的安全性，應(yīng)答的持久性及耐藥性的產(chǎn)生。試驗方案應(yīng)對 2 周后背景療法的調(diào)整進行規(guī)定，以獲得病毒完全抑制的可能性最大化。另外隨機分配到安慰劑組的患者可以在 2 周后在最優(yōu)化的背景療法基礎(chǔ)上接受臨床試驗性新藥的長期治療。
四、劑量探索研究
通過早期短程單藥治療的濃度-病毒動力學(xué)及濃度-安全性研究，可以初步獲得藥物的有效性和安全性劑量范圍，從而確定劑量探索階段的給藥劑量，一般來說給藥劑量提供的暴露量應(yīng)超過藥物對相關(guān) HIV 基因型/亞型經(jīng)蛋白結(jié)合調(diào)整的細胞培養(yǎng)物 EC50 值的數(shù)倍。然而應(yīng)注意，與核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）的血漿濃度相比，細胞內(nèi)三磷酸鹽的濃度與藥效學(xué)關(guān)聯(lián)更大。因此需在充分分析病毒學(xué)和藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)后才能開展劑量探索研究。 劑量探索試驗的主要目的是進行與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，探索完整治療方案下的新藥劑量選擇和給藥方案，獲得不同給藥方案的療效和安全性特征，為療效確證性研究治療方案的選擇提供支持。應(yīng)在能檢測到不同劑量抗病毒療效差異和耐藥性選擇風(fēng)險的情況下進行聯(lián)合給藥研究，如預(yù)測在背景治療方案中添加新藥療效優(yōu)于單獨使用背景治療方案時可進行聯(lián)合給藥研究。建議采用隨機、雙盲、對照的試驗設(shè)計。根據(jù)適應(yīng)癥定位選擇受試者人群，在較高CD4+ 細胞計數(shù)的患者中獲得有價值的療效和安全性數(shù)據(jù)后建議納入重度免疫缺陷的患者或具有癥狀的患者。根據(jù)目標人群的不同，試驗設(shè)計可有所不同。如對初治或經(jīng)治無耐藥人群，應(yīng)進行規(guī)范的劑量探索試驗，療程至少為 16-24 周，主要終點為 HIV-RNA 水平低于 LLOQ 的患者比例。如為多發(fā)耐藥人群，可進行靈活的臨床試驗設(shè)計，可采用更短的療程。
五、確證性研究
（一）研究目的
確證性研究的目的是通過設(shè)計良好的隨機對照臨床試驗，確證新藥的有效性和安全性，為上市注冊提供充分證據(jù)。
（二）試驗設(shè)計和人群
1. 初治或經(jīng)治無耐藥患者
首選的試驗設(shè)計是隨機、盲法、標準治療對照的非劣效試驗?；颊唠S機分組，對照組接受三種藥物治療的標準療法，試驗組則接受新藥替換標準療法中某一種藥物，療程至少 48周。 如果申辦者認為無法在雙盲條件下開展試驗，則應(yīng)與監(jiān)管機構(gòu)進行充分溝通，尋求監(jiān)管科學(xué)建議。非劣效界值的確定應(yīng)遵循相關(guān)指導(dǎo)原則，采取新的選擇方法應(yīng)進行充分的溝通和討論。 轉(zhuǎn)換試驗轉(zhuǎn)換試驗納入的患者為應(yīng)用初始治療方案病毒完全抑制，隨機分配受試者繼續(xù)現(xiàn)有治療方案或?qū)⑵洮F(xiàn)有治療方案中的一種（偶爾兩種）藥物更換為研究新藥。由于轉(zhuǎn)換試驗無法評估藥物/治療方案誘導(dǎo)病毒抑制的能力，只能檢查病毒抑制的維持情況，轉(zhuǎn)換試驗應(yīng)在藥物獲得確證性試驗數(shù)據(jù)或已獲批上市的基礎(chǔ)上進行，只能支持轉(zhuǎn)換治療的適應(yīng)癥。轉(zhuǎn)換試驗中，患者繼續(xù)接受至少 48 周的隨機分配方案治療，以便嚴格評估試驗入組時病毒抑制患者中病毒抑制喪失的情況。
2. 多發(fā)耐藥患者（對多種藥物或多種藥物類別具有耐藥性且無法構(gòu)建將 HIV-RNA 抑制到 LLOQ 以下的治療方案） 這一人群往往接受過大量治療，沒有適當(dāng)?shù)臉藴手委熥鳛閷φ粘浞置枋鏊幮В瑹o法定義非劣效界值，在這一人群中非劣效試驗設(shè)計通常不可行。
（1）當(dāng)研究藥物為一種新藥時，應(yīng)在背景治療中添加新藥或安慰劑，進行隨機、安慰劑對照的優(yōu)效試驗，由于長時間使用失敗方案增加了對新藥或背景藥物耐藥的風(fēng)險，可在給藥后 1 周至2 周評估主要療效指標。隨后在優(yōu)化的背景治療基礎(chǔ)上，所有患者接受新藥，在 24 周時進行第二次評估。
（2）如果同時有兩種新藥可供研究，可采用析因設(shè)計的隨機對照優(yōu)效試驗。在這種試驗設(shè)計中，A 和 B 均為新藥，患者可隨機分配到下列試驗組之一：
組 1：已批準藥物 + A + B
組 2：已批準藥物 + A
組 3：已批準藥物 + B
為了證明藥物 A 的療效，組 1 應(yīng)優(yōu)于組 3，而為了證明藥物 B 的療效，組 1 應(yīng)優(yōu)于組 2。
為了證明藥物 A 的療效，組 1 應(yīng)優(yōu)于組 3，而為了證明藥物 B 的療效，組 1 應(yīng)優(yōu)于組 2。
3. 部分耐藥患者（有藥物耐藥性但能夠構(gòu)建一種抑制HIV-RNA 低于 LLOQ 以下的治療方案）
推薦隨機、雙盲、陽性藥物對照非劣效試驗設(shè)計。對于這一人群，療程 24 至48 周。如果 24 周時分析結(jié)果顯示新藥療效優(yōu)于已批準藥物，24 周的研究結(jié)果可用于上市申請。建議使用以前在大型隨機試驗中研究過的藥物作為對照，以證明非劣效界值選擇的合理性。 另一種試驗設(shè)計是添加治療優(yōu)效試驗，患者隨機分配接受以下新方案：由已批準藥物組成的新方案和由已批準藥物聯(lián)合新藥組成的方案。通?？紤]到患者病史和耐藥性后選擇該方案中的已批準藥物。兩組患者需要有足夠數(shù)量的藥物來構(gòu)建一種完全抑制病毒的治療方案。但應(yīng)該注意，如果入組人群中有太多患者具有較多其他治療選擇，特別是藥物療效較好時，那么在該方案中添加另一種藥物很難顯示出優(yōu)效性。
（三）隨機、分層和設(shè)盲
推薦進行隨機、雙盲試驗。在開放性試驗中，患者知道自己沒有接受新的治療將更有可能退出試驗。當(dāng)試驗設(shè)計可能難以進行設(shè)盲時，申辦方應(yīng)事先與監(jiān)管機構(gòu)進行溝通交流。 申辦方應(yīng)考慮根據(jù)重要的基線因素對患者進行分層，包括但不限于以下因素：病毒載量（<100,000 拷貝/毫升或≥100,000 拷貝/毫升）、CD4+ 細胞計數(shù)（<200 個/mm3 或≥200 個/mm3）。此外，因為可能在高基線病毒載量患者中出現(xiàn)明顯的抗病毒療效差異，因此在初治患者中開展的研究應(yīng)該包括一部分代表性患者，其基線病毒載量≥100,000 拷貝/毫升?；€耐藥性評分（表型、基因型或總體敏感性）可作為有治療史患者試驗的分層因素。
（四）對照藥的選擇
進行試驗時，申辦方選擇的治療方案應(yīng)符合臨床實踐標準。由于公認的 HIV 治療標準在不斷修訂，預(yù)期適當(dāng)?shù)膶φ辗桨笇㈦S著時間的推移而發(fā)生變化?？傮w而言，應(yīng)避免將次佳方案作為對照，影響患者今后的治療選擇。 根據(jù)臨床治療指南推薦的抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療方案，選擇基礎(chǔ)治療方案或聯(lián)合治療方案，一般至少使用三種陽性藥物。通常新藥組和對照組采用相同的背景治療。對于初治或經(jīng)治無耐藥患者的試驗，NRTI 新藥可與方案中另外兩個 NRTI 其中的一個進行比較。在現(xiàn)有的優(yōu)選方案中，陽性藥物對照可選用替諾福韋，拉米夫定或恩曲他濱。選擇這些藥物做陽性
對照是因為：（1）曾在多項臨床試驗中作為對照，能提供歷史數(shù)據(jù)；（2）獲得了臨床醫(yī)師的廣泛認可。當(dāng)在非劣效試驗中研究 NRTI 時，第三種藥物應(yīng)選用依非韋倫（EFV）或其他類似的非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI），而不應(yīng)選蛋白酶抑制劑（PI）藥物。NRTI 對基于 EFV 方案的療效能從以往的研究數(shù)據(jù)中合理地估算出來。這種情況不適用于包含 PI 藥物的方案。
如果新藥和對照藥背景治療不同（例如分別為替諾福韋/恩曲他濱和阿巴卡韋/拉米夫定），研究開始前應(yīng)經(jīng)過充分討論溝通并取得共識，基礎(chǔ)治療方案應(yīng)同時作為分層因素。在此情況下，必須采用雙盲雙模擬方式以支持雙盲研究設(shè)計。對部分耐藥或多發(fā)耐藥的患者，沒有標準的治療方案。陽性對照藥既取決于研究目標人群的基線特征，也取決于陽性對照藥物已有的臨床試驗數(shù)據(jù)的充分性。
（五）有效性終點
1. 主要終點
初治或經(jīng)治無耐藥患者：使用公認的靈敏檢測方法，48周時 HIV-RNA 水平低于 LLOQ （50 拷貝/毫升）的患者比例。
多發(fā)耐藥患者：在早期時間點（最長 2 周），HIV-RNA 較基線下降超過 0.5 log10 的患者比例。其他終點如較基線降低 1 log10 患者的比例。
部分耐藥患者：48 周時 HIV-RNA 水平低于 LLOQ 的患者比例。如果一種藥物預(yù)期優(yōu)于現(xiàn)有藥物，可采用 24 周的時間點進行優(yōu)效比較。
轉(zhuǎn)換試驗：使用公認的靈敏檢測方法，48 周時 HIV-RNA大于或等于 LLOQ 的患者比例。本試驗終點側(cè)重于評價病毒學(xué)失敗而不是成功。由于在轉(zhuǎn)換試驗中，患者的初始 HIV-RNA 水平已經(jīng)被抑制在 LLOQ 以下，因此試驗關(guān)注的重點是基線 HIV-RNA 受抑制且轉(zhuǎn)換至新藥或治療方案后失去病毒學(xué)控制的患者比例。
2. 次要終點
包括接受過治療的患者的病毒載量較基線的平均變化；CD4+ 細胞計數(shù)相對于基線的變化。
六、統(tǒng)計學(xué)注意事項
臨床試驗的假設(shè)應(yīng)明確。如果試驗有多個假設(shè)，要考慮由于多重性問題導(dǎo)致I類錯誤增加而產(chǎn)生的假陽性問題。 抗 HIV 藥物臨床試驗所采用的分析數(shù)據(jù)集包括意向性治療人群（ITT）和修正的意向性治療人群（mITT）。 根據(jù)試驗?zāi)康囊约皩φ战M的不同，可采用不同的臨床試驗設(shè)計。非劣效試驗中，由于不存在所有研究均通用的非劣效界值，需在臨床試驗啟動前對試驗的非劣效界值的選取進行仔細研究，可與監(jiān)管機構(gòu)進行商討。非劣效界值的選取可參考國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指南。在非劣效試驗中，可以進行非劣效和優(yōu)效性的判斷，首先進行非劣效性判斷，若非劣效性成立，可進一步進行優(yōu)效性判斷，但這一點應(yīng)在方案中預(yù)先說明。
主要療效指標的分析應(yīng)考慮重要協(xié)變量調(diào)整（如基線HIV-RNA 水平等）。用于分析的協(xié)變量應(yīng)當(dāng)預(yù)先在方案中說明。對于亞組分析，主要療效終點的分析應(yīng)當(dāng)考慮重要的人口學(xué)特征和基線特征，如性別、種族、年齡、區(qū)域、基線 HIV-RNA 病毒載量、CD4+ 細胞數(shù)、基線耐藥評分以及合并肝炎感染等因素。亞組分析的目的是評估不同亞組之間主要療效終點的一致性。對于不同亞組間的異質(zhì)性結(jié)果，解讀需要謹慎。 對于臨床試驗中數(shù)據(jù)的缺失沒有最優(yōu)的解決方式。當(dāng)患者數(shù)據(jù)缺失無法避免時，應(yīng)盡力減少試驗中數(shù)據(jù)的缺失，并收集數(shù)據(jù)缺失的原因及患者最終結(jié)局的信息?？梢愿鶕?jù)既往臨床實踐經(jīng)驗預(yù)判數(shù)據(jù)缺失情況，在方案中預(yù)設(shè)合理的估計目標、伴發(fā)事件及其處理策略、相應(yīng)的敏感性分析方法等以減少缺失值所產(chǎn)生的偏倚。 如果進行期中分析，需在方案和統(tǒng)計分析計劃中進行說明。確證性臨床試驗中，采用獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（IDMC）是合理的，但需說明委員會成員組成、操作流程等詳細信息。
七、其他注意事項
（一）復(fù)方制劑
固定劑量復(fù)合制劑的臨床開發(fā)應(yīng)遵循相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指南要求。復(fù)方中每一組分都應(yīng)具有其聲明的藥效；每一種藥物的劑量選擇應(yīng)有數(shù)據(jù)支持；復(fù)方組成應(yīng)有聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)。 如果復(fù)方制劑中包括全新化合物，則需要針對新藥開展系統(tǒng)的臨床研究。包括但不限于配比探索、劑量探索等，研發(fā)計劃應(yīng)與監(jiān)管機構(gòu)進行充分的溝通。 如果復(fù)方制劑用于取代臨床治療方案中的聯(lián)合用藥，且此治療方案的安全性和療效均經(jīng)臨床試驗證實（例如具有一項或多項確證性臨床試驗數(shù)據(jù)），申請人應(yīng)根據(jù)已獲批制劑的給藥情況，主要進行空腹和/或餐后復(fù)方制劑與聯(lián)合藥物給藥的生物等效性研究。
如果擬對復(fù)方制劑劑量進行調(diào)整，可通過對 PK/PD 研究數(shù)據(jù)進行充分分析后，判斷是否需要開展進一步的臨床研究，必要時需與監(jiān)管機構(gòu)進行溝通交流。 對于在兒童中使用的復(fù)方制劑，需特別考慮復(fù)方制劑各成份的藥物清除率或生物利用度在年齡/體重方面的差異，也需考慮可滿足劑量調(diào)整的規(guī)格的需求。
（二）耐藥分析
對抗 HIV 感染藥物的耐藥分析分為基因型耐藥分析和表型耐藥分析。耐藥分析需檢測所有病毒學(xué)治療失敗的患者，如病毒反彈、無抗病毒應(yīng)答、抗病毒應(yīng)答不完全，或提前中止治療等。概念驗證試驗和有效性試驗中應(yīng)分析評估 HIV 對研究新藥的基因型耐藥情況。對于觀察到病毒反彈（定義為① HIV-RNA 相對最低值增加 1 log10；或② HIV-RNA 抑制達到低于 50 拷貝/毫升水平后 HIV-RNA 升高超過 400 拷貝/毫升；或③符合其他耐藥標準）的患者，應(yīng)采用基線和治療失敗時的樣本進行表型或基因型的耐藥檢測。 基因型耐藥分析應(yīng)當(dāng)在初治或經(jīng)治無耐藥、部分耐藥或
多發(fā)耐藥患者人群試驗中的所有患者的基線樣本中進行，從而建立一個有效的背景對照。此外對基線樣本進行分析，以確定 HIV 基因多態(tài)性與新藥不同抗病毒活性的關(guān)系。對于在臨床試驗中觀察到，但沒有在非臨床病毒學(xué)試驗中識別和表征的病毒耐藥相關(guān)多態(tài)性，應(yīng)當(dāng)對其表型進行研究。 NRTIs/ NNRTIs/PIs 耐藥檢測：NRTIs、NNRTIs 和 PIs 是目前我國最常見的一線抗 HIV 藥物，HIV 對上述三種藥物產(chǎn)生耐藥，主要體現(xiàn)在 pol 基因 PR 區(qū)和 RT 區(qū)的突變。對相應(yīng)的基因片段進行分析，可獲得病毒株的耐藥情況。RT-PCR是目前常用的檢測方法。 INIs 耐藥檢測：整合酶抑制劑（INIs）也已在我國臨床應(yīng)用（常見藥物為拉替拉韋、多替拉韋和埃替拉韋），了解INIs 耐藥也具有非常重要的意義。
（三）兒童患者研究
在兒童人群進行抗 HIV 感染藥物臨床試驗應(yīng)嚴格遵守我國兒科藥物臨床研發(fā)相關(guān)指導(dǎo)原則。 一般應(yīng)在成人患者的臨床試驗數(shù)據(jù)證實了藥物的安全性和初始抗病毒活性后，才能啟動兒童臨床試驗。兒童治療研發(fā)項目應(yīng)當(dāng)涵蓋以下內(nèi)容： 應(yīng)開發(fā)適用于兒童相應(yīng)年齡段的制劑和配方。 臨床藥理學(xué)研究，包括單劑量或多劑量給藥（根據(jù)藥物具體情況確定）的藥代動力學(xué)研究，根據(jù)藥物在不同年齡段兒童（4 周至<18 歲）的藥代動力學(xué)特點，評估藥物的療效和安全性，并進一步確定兒童的給藥劑量。 積累足夠的兒童安全性數(shù)據(jù)庫，從而確證新藥在兒童患者中的安全性。一般而言，一個包含 100 名（ 4 周至<18 歲年齡段內(nèi)且有足夠的代表性）接受至少 6 個月治療的兒童患者的安全性數(shù)據(jù)庫可說明藥物的安全性，但這一樣本量會因藥物的不同特點而有所不同。 應(yīng)有治療結(jié)束后的長期隨訪計劃，以評估新藥對兒童成長和病程發(fā)展的影響，以及對病毒學(xué)抑制的持久性。至少需進行 3 年的隨訪。
（四）合并感染乙型或丙型肝炎患者研究
HIV 與 HBV、HCV 的合并感染是臨床常見現(xiàn)象，這種合并感染的合并用藥治療臨床上也較為常見。特別在某些地區(qū)合并感染 HBV、HCV 構(gòu)成了 HIV 患者的重要組成部分。因此，這些患者在關(guān)鍵研究中可能占據(jù)了很大數(shù)量，應(yīng)研究新藥在慢性肝炎患者中肝臟的安全性。并根據(jù)藥物總體安全性特征和藥物相互作用的影響進行合理的臨床試驗設(shè)計。 在非臨床研究中，當(dāng)新藥表現(xiàn)出對 HIV 共感染病毒（如HBV）的抗病毒作用時，應(yīng)對新藥潛在的臨床作用進行全面評估，包括共感染病毒的藥效學(xué)、耐藥性等。
八、臨床安全性
藥物暴露人數(shù)應(yīng)該滿足相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指南的要求，以及統(tǒng)計學(xué)要求。當(dāng)非臨床研究或早期臨床試驗結(jié)果提示需要一個較大或持續(xù)時間較長的數(shù)據(jù)庫以充分評估潛在的藥物毒性時，鼓勵申請人與監(jiān)管機構(gòu)提前溝通安全性數(shù)據(jù)庫。建議進行 96 周或更長時間的隨訪，繼續(xù)收集藥物的安全有效性數(shù)據(jù)，尤其是初治患者或經(jīng)治無耐藥患者。
應(yīng)進行常規(guī)安全性項目的觀察，并結(jié)合非臨床研究結(jié)果和同靶點同作用機制藥物已有的臨床安全性數(shù)據(jù)，設(shè)置特殊針對性安全性觀察項目。根據(jù)臨床試驗風(fēng)險情況，制定風(fēng)險控制計劃。
