發(fā)文機關國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心
發(fā)文日期2022年04月19日
時效性現(xiàn)行有效
發(fā)文字號國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心通告2022年第23號
施行日期2022年04月19日
效力級別部門規(guī)范性文件
Alpha提示本文件附件為PDF，文字版由Alpha編輯團隊依據(jù)PDF整理，信息不一致時，以PDF文本信息為準。
隨著抗腫瘤藥物研發(fā)的進展，越來越多的研究表明，一種藥物可以應用于不同瘤種、同一瘤種的不同階段或人群，還可以與不同作用機制的藥物聯(lián)合。藥品說明書是藥品安全性信息最主要的載體，是指導安全、合理使用藥品的重要法定文件。在一種藥物單藥以及聯(lián)合用藥積累了大量的安全性數(shù)據(jù)的情況下，面對不同的使用者，如何科學、全面、清晰、簡潔、易讀的在說明書中呈現(xiàn)藥物在不同使用場景下的安全性特征，切實保障患者用藥安全，是目前監(jiān)管方及業(yè)界亟需解決的問題。在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《抗腫瘤藥物說明書不良反應數(shù)據(jù)匯總指導原則》（見附件）。
根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關于印發(fā)藥品技術指導原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。
特此通告。
國家藥監(jiān)局藥審中心
2022年4月19日
抗腫瘤藥物說明書不良反應數(shù)據(jù)匯總指導原則
一、 前言
基于腫瘤發(fā)生發(fā)展的復雜性，不同作用機制的藥物聯(lián)合使用一直是抗腫瘤治療的重要方式。隨著藥物研發(fā)的進展，特別是以免疫檢查點抑制劑為代表的藥物研發(fā)的不斷深入，越來越多的研究表明，一種藥物可以應用于不同瘤種、同一瘤種的不同階段或人群，還可以與不同作用機制的藥物聯(lián)合。隨著研究人群不斷擴大，積累的安全性信息也越來越多。藥品說明書是藥品安全性信息最主要的載體，是指導安全、合理使用藥品的重要法定文件。按照我國現(xiàn)行藥品監(jiān)管要求，藥品說明書僅有一個版本，同時向臨床醫(yī)師、藥師、護師、患者等提供必要的藥品信息，因此在一種藥物單藥以及聯(lián)合用藥積累了大量的安全性數(shù)據(jù)的情況下，面對不同的使用者，如何科學、全面、清晰、簡潔、易讀的在說明書中呈現(xiàn)藥物在不同使用場景下的安全性特征，切實保障患者用藥安全，是目前監(jiān)管方及業(yè)界亟需解決的問題。目前我國抗腫瘤藥品說明書中【不良反應】項下的安全性數(shù)據(jù)可采用每個臨床試驗單獨列出或多個臨床試驗數(shù)據(jù)匯總呈現(xiàn)的形式。本項指導原則重點討論不良反應數(shù)據(jù)采用匯總呈現(xiàn)的一般考慮，尚不能涵蓋所有情形。如有未能闡明的個性化問題，可根據(jù)藥物研發(fā)的具體情況采用溝通交流的方式解決。本指導原則適用于抗腫瘤化合物及抗體藥物，不涵蓋細胞治療和基因治療藥物。
本指導原則僅代表藥品監(jiān)管部門當前的觀點和認知。隨著科學試驗的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。應用本技術指導原則時，還請同時參考國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（TheInternationalConferenceforHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse,ICH）等相關技術指導原則[i-2]。
二、 整體考慮
藥品說明書中【不良反應】項下主要包括不良反應（AdverseDrugReaction,ADR）的發(fā)生類型、頻率、嚴重程度和重要不良反應的特征及轉歸，是臨床醫(yī)師、藥師、護師、患者等了解藥物安全性特征的主要信息來源。本著保障患者用藥安全的監(jiān)管理念，兼顧說明書不同使用者的閱讀需求，說明書該部分內容應遵循科學、全面、清晰、簡潔和易讀的基本原則，保證不同的使用者能夠直觀的獲取到重要且必要的藥品安全性信息，避免冗長、不必要的數(shù)據(jù)堆砌，干擾了使用者對藥品風險的認知和把控，從而更有利于指導安全、合理的使用藥品。
1、確保全面準確的采集安全性數(shù)據(jù)
基于不同的作用機制，抗腫瘤藥物可以在多個適應癥人群開展單藥和/或聯(lián)合用藥的臨床研究。采用科學的合并策略，匯總不同臨床試驗的安全性數(shù)據(jù)可以更準確的評估藥物已知的不良反應，并且有助于發(fā)現(xiàn)罕見的不良反應。借助更多的安全性數(shù)據(jù)集有利于進一步分析劑量依賴性、時間依賴性的不良反應，以及各種內在和外在影響安全性的因素，以期全面反映藥物的安全性特征。申辦方開展臨床研究過程中應當全面收集藥物的安全性數(shù)據(jù)，并采用標準的MedDRA術語。對于具有醫(yī)學意義等同的ADR以不同醫(yī)學術語報告的，建議合并術語進行分析。說明書中應當客觀、詳細列出與藥物相關的不良反應。不良事件（AdverseEvent,AE）需經(jīng)充分全面評估，確定與治療藥物相關性后再列入說明書中[1-4]。
2、保持呈現(xiàn)形式的相對穩(wěn)定
抗腫瘤藥物說明書中【不良反應】項下的安全性數(shù)據(jù)可按每項臨床試驗單獨總結，也可根據(jù)多項臨床試驗數(shù)據(jù)匯總進行估算。由于不同藥品累積的安全性數(shù)據(jù)量差異較大，申辦方可基于藥品研發(fā)的整體情況選擇合理的呈現(xiàn)形式，例如當藥物首個適應癥或者一些罕見疾病，不良反應數(shù)據(jù)來源于少數(shù)幾項甚至一項臨床試驗，不良反應部分可以按照單個臨床研究分別呈現(xiàn)，或者采用活性藥物對照時為體現(xiàn)藥物間安全性特征的差異可選擇單獨列出。為了保證藥物說明書使用者系統(tǒng)、連貫的了解藥物的安全性特征，不良反應數(shù)據(jù)的呈現(xiàn)形式應保持相對穩(wěn)定，因此申辦方在藥品首次上市撰寫說明書的時候應盡可能前瞻性的考慮到后續(xù)增加適應癥及更新安全性信息的可能性，選擇合理的呈現(xiàn)形式。隨著臨床研發(fā)的進展，當藥品積累更多的安全信息，原來的呈現(xiàn)形式逐漸不適用于新增的安全性數(shù)據(jù)時，可考慮進行相應的調整。藥物的安全性信息包括不良反應發(fā)生率、嚴重程度、預防、發(fā)現(xiàn)和管理等，應在說明書中固定位置呈現(xiàn)，避免不必要的重復，如藥物不良反應應首先在【不良反應】的列表中呈現(xiàn)，重要的ADR的預防、監(jiān)測和管理通常在【注意事項】或其他相應章節(jié)中呈現(xiàn)[3]。如果需要可在同一說明書的其他章節(jié)或者聯(lián)合用藥中其他藥物的說明書中進行引用。
3、應用科學的合并策略
臨床研究藥物不良反應數(shù)據(jù)的匯總策略應綜合考慮研究設計是否相似，包括患者的疾病特征、事件定義、數(shù)據(jù)收集（回顧性S前瞻性）、用法用量、處方/劑型、持續(xù)時間、研究方法等，結合在不同情形下藥物不良反應發(fā)生的特點，包括類型、頻率、嚴重程度等，評估能否合并。不同臨床研究中藥物不良反應特征整體一致，建議合并，并匯總在ADR表中呈現(xiàn)。如果部分特定的不良反應的發(fā)生率、嚴重程度、特征（如用藥至事件發(fā)生時間、持續(xù)時間、結局等）有差異且具有臨床意義，則建議對其單獨列出或者描述，以提供不同情形下使用該藥物更為詳盡的安全性信息（詳見章節(jié)三撰寫要求2合并的情形）。
不同的臨床研究中藥物的安全性特征整體不同且具有臨床意義，如果合并分析可能導致ADR發(fā)生率、嚴重程度出現(xiàn)偏倚，此時不宜合并，建議單獨列出并分別進行描述（詳見章節(jié)三撰寫要求3不合并的情形）。
4、累積安全性數(shù)據(jù)的適時更新
在藥物的生命周期中隨著治療環(huán)境的變化、暴露量的增加、暴露時間的延長、獲得新的臨床研究數(shù)據(jù)等，可能會識別新的ADR,或已知的ADR的特征可能會發(fā)生改變。申辦方應對相關ADR信息進行全面評估，對重要的新增安全性風險納入藥品安全性特征中，并相應地在說明書中進行更新。當已上市藥物增加新適應癥時，如果說明書中現(xiàn)有的安全性數(shù)據(jù)庫代表了足夠大的患者人群，并且已較為充分體現(xiàn)藥物的不良反應特征，新增臨床研究的安全性數(shù)據(jù)經(jīng)評估后未見新的風險信號，可與監(jiān)管部門溝通是否需要進行說明書安全性信息的更新。
三、 撰寫要求
1、數(shù)據(jù)匯總時ADR發(fā)生頻率評價的考量
在整體分析中，ADR發(fā)生頻率計算應選擇最具代表性的數(shù)值，例如合并后的平均數(shù)值或者各個臨床試驗中最高的數(shù)值。治療持續(xù)時間不同的情況下也可考慮采用累積的發(fā)生比例。
2、匯總的情形
參照上文的藥物不良反應的匯總策略的基本原則，應綜合各適應癥或劑型，為說明書使用者提供有意義的藥物的總體安全性特征?？傮w信息可在ADR列表中呈現(xiàn)，在ADR表格下的“特定藥物不良反應”下可以呈現(xiàn)特定ADR的其他相關詳細信息，例如結局、發(fā)生時間、與劑量之間的相關性、暴露持續(xù)時間、患者風險因素、可逆性、特殊人群的發(fā)生情況等（如適用），這些信息對醫(yī)護專業(yè)人員非常有意義。以下列出了可以合并的部分情形。
（1）不同適應癥：如果藥物應用于同一瘤種的不同階段或人群，以及不同的瘤種，如果藥物的ADR符合上述合并原則，則可以合并呈現(xiàn)。不同腫瘤背景下由于人群特征等不同導致ADR的差異可以單獨說明。
（2）不同用法用量或給藥周期：如果藥物存在多種用法用量，不同情形下藥物的ADR符合上述合并的原則，則可以合并呈現(xiàn)。例如免疫檢查點抑制劑在不同給藥周期、固定劑量及按照公斤體重給藥等給藥情況下藥物相關的安全性特征差異無臨床意義，可以考慮合并。
（3）不同處方/給藥途徑：當藥品不同的處方用于不同的給藥途徑，如靜脈輸注改為皮下給藥，對于藥物全身暴露導致的系統(tǒng)不良反應差異無臨床意義，可以考慮進行合并，如果有臨床意義的差異則應分別列出。改變給藥途徑后注射部位局部的不良反應差異可單獨列出。
（4）不同聯(lián)合方案：當聯(lián)合的藥物不同但整體的藥物ADR類型及嚴重程度等差異無臨床意義，如免疫檢查點抑制劑聯(lián)合不同的化療方案時，如果免疫相關的不良反應在不同的聯(lián)合方案中差異無臨床意義，可以考慮合并。
（5）單藥及聯(lián)合用藥：某些情況下如果單藥的安全性特征和聯(lián)合用藥差別無臨床意義，可以考慮合并。
（6）生物類似藥研發(fā)新適應癥：當生物類似藥增加既往原研藥物未批準的新適應癥時，說明書中整體安全性信息可按照生物類似藥一般原則引用原研藥物信息。針對新適應癥下出現(xiàn)的新的安全性信息，經(jīng)評估后和整體安全性信息差異有臨床意義的情形下予以單獨描述。
3、不合并的情形
當藥物的不良反應在不同情形下總體安全性特征差異具有臨床意義，合并會影響對不良反應發(fā)生率及嚴重程度的判定，建議單獨列出。不建議合并的情形舉例如下：
（1）不同適應癥：對于不同適應癥或者受試者的人群疾病特征差異比較大如腫瘤和非腫瘤適應癥，建議單獨陳述或羅列。有些情形下可使用單獨的說明書。
（2）不同用法用量或給藥周期：在不同疾病背景下使用的藥物的劑量和/或周期不同，導致的藥物安全性特征不同，比如給藥劑量越高ADR的發(fā)生率更高，或者出現(xiàn)新的ADR,則不建議合并。
（3）不同的聯(lián)合方案：聯(lián)合方案的作用機制不同導致整體的藥物ADR類型及嚴重程度存在有臨床意義的差異，則不建議合并。例如免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療對比聯(lián)合其他的免疫調節(jié)劑。
（4）其他不宜合并的情形：藥物安全性數(shù)據(jù)匯總時會存在某些特殊情況導致無法合并，例如不同研發(fā)階段或者來源的數(shù)據(jù)，因數(shù)據(jù)質量、時間或分析方法等存在差異。
4、如何呈現(xiàn)聯(lián)合用藥的不良反應數(shù)據(jù)
對于聯(lián)合治療，藥品說明書須包含指導如何安全、有效地使用聯(lián)合用藥的相關信息，明確注明聯(lián)合用藥中的各單藥說明書應互相參考。如果聯(lián)合用藥中每個藥品的ADR和單藥相比特征未發(fā)生改變，說明書中可注明參見單藥的說明書。如果聯(lián)合用藥臨床試驗出現(xiàn)新的ADR或已知ADR特征發(fā)生改變且具有臨床意義，需判斷ADR與聯(lián)合用藥中各單藥的相關性，并結合該藥物是否獲批相應適應癥撰寫說明書。
情形一：A藥及B藥均獲批該適應癥如果ADR明確僅與聯(lián)合用藥的一種藥物相關且單藥獲批該適應癥，建議ADR信息僅納入此藥物的說明書中。如果新安全性信息可能與聯(lián)合用藥中的兩種或多種藥物相關，或無法明確和各單藥的相關性，則ADR信息應納入獲批該適應癥的每個藥物的說明書中。
情形二：A藥獲批該適應癥，B藥未獲批該適應癥當A藥獲批該適應癥而B藥未申報時，通常只對A藥說明書進行修訂，而不強制對B藥說明書進行修訂。因此當ADR與A藥相關，或者無法判斷與單藥相關性，分析認為與聯(lián)合方案相關時，則將該ADR列入A藥說明書。需關注的是，如果聯(lián)合用藥出現(xiàn)某些重要的不良反應（例如需要采用額外的風險管理措施等特殊情況），即使B藥未申報該適應癥，也將酌情討論是否將該ADR在B藥及相關產品說明書中予以警示。
單藥治療和聯(lián)合治療的安全性特征相似，請參閱上文的合并策略。原則上僅在【不良反應】項下一處呈現(xiàn)，可注明單藥治療和聯(lián)合治療的安全性特征相似，無需在不同章節(jié)重復出現(xiàn)。但單藥與聯(lián)合治療存在任何有臨床意義的差異時，則需要針對該不良反應分別描述。多種聯(lián)合治療存在不同的安全性特征且具有臨床意義，可增加專門的表格列出或者描述該差異。
5、特殊人群
就總體安全性特征而言，參照上文一般原則相同的合并策略，即合并新的安全性數(shù)據(jù)，但安全性特征有不同的情況除外。如在特殊人群中發(fā)現(xiàn)任何特有的重要已識別或潛在的風險，建議在不良反應、注意事項或禁忌等章節(jié)單獨描述，必要時可交叉引用說明書其他章節(jié)。例如兒童患者，經(jīng)充分評估后安全性特征和成人患者的相似，可以酌情考慮是否與成人患者的信息合并，或者在說明書中注明兒童患者和成人患者的安全性特征無臨床意義的差異。若藥物在兒童患者中存在獨特的安全性特征，則應特別描述或單獨列出。
四、 其他需要關注的要點
1、在全球安全性數(shù)據(jù)下中國患者數(shù)據(jù)的呈現(xiàn)方式
隨著中國臨床研發(fā)數(shù)量的增多及質量的提高，無論是中國獨立開展的橋接或擴展研究，還是中國加入的國際多中心研究持續(xù)增加。對于撰寫中國說明書的【不良反應】章節(jié)中的安全性數(shù)據(jù)，主要考慮因素是中國患者的安全性數(shù)據(jù)是否和全球的安全性數(shù)據(jù)一致，以及將中國患者數(shù)據(jù)納入到全球數(shù)據(jù)庫后是否導致某些不良反應的發(fā)生率出現(xiàn)有臨床意義的差異。如果全球的數(shù)據(jù)庫充分反映藥物的安全性特征，中國患者數(shù)據(jù)（橋接、擴展、加入隨機對照研究）和全球的安全性數(shù)據(jù)一致，將中國患者數(shù)據(jù)納入到全球數(shù)據(jù)庫后未導致某些不良反應的發(fā)生率出現(xiàn)有臨床意義的差異，可以與監(jiān)管部門溝通后，考慮無需單獨列出中國數(shù)據(jù)或不與已有的全球安全性數(shù)據(jù)合并。如果中國患者數(shù)據(jù)和全球的安全性數(shù)據(jù)整體相似，但存在與關注的特定不良反應發(fā)生率或嚴重程度增加相關的問題，例如中國患者中肝毒性，血液毒性增加的情況下，經(jīng)分析認為差異具有臨床意義，建議針對與全球不一致的中國特異的安全性數(shù)據(jù)單獨說明。
2、對照組數(shù)據(jù)的呈現(xiàn)方式
當藥物不良反應數(shù)據(jù)采用匯總的形式時，通常ADR匯總表里主要呈現(xiàn)該藥物相關的ADR,不納入對照組的數(shù)據(jù)。如果需要提供必要的數(shù)據(jù)以體現(xiàn)藥物的安全性和對照組（例如陽性對照、安慰劑對照）存在差異，可以根據(jù)具體情況列出相應數(shù)據(jù)。
3、加強溝通交流考慮
目前抗腫瘤藥物單藥及聯(lián)合用藥具有較高的復雜性和多樣性，本文提供的建議可能無法涵蓋全部情形。建議申辦方可在臨床研發(fā)過程中的合適的時間點，通過溝通交流等途徑，針對申報藥物的安全性數(shù)據(jù)庫及合并策略與監(jiān)管機構進行討論。
總之，隨著抗腫瘤藥物研發(fā)的持續(xù)推進，新型作用機制的藥物、新型抗腫瘤藥物聯(lián)合以及新的適應癥人群的不斷探索，對于藥物的安全性特征有更加深入和充分的了解，說明書中藥物安全性信息的呈現(xiàn)應切合當前的各方需求。積極鼓勵業(yè)界和監(jiān)管方在此過程中加強溝通和合作，不斷完善說明書中的安全性信息，切實保證患者的用藥安全。
