發(fā)文機關(guān)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心
發(fā)文日期2024年01月16日
時效性現(xiàn)行有效
施行日期2024年01月16日
效力級別部門規(guī)范性文件
一、 概述
國內(nèi)目前尚無針對腫瘤藥物說明書安全性信息(包括警示語、不良反應(yīng)、禁忌和注意事項， 以及其他項下與安全性信息相關(guān)的內(nèi)容)的撰寫指導(dǎo)原則，對說明書中安全性相關(guān)信息缺少統(tǒng)一要求，創(chuàng)新藥在起草說明書時缺乏基本的框架引導(dǎo)和撰寫依據(jù)。境外已上市產(chǎn)品在境內(nèi)遞交上市注冊申請時通常以原產(chǎn)國/境外批準的說明書作為撰寫中文說明書的依據(jù)，但各國監(jiān)管機構(gòu)對說明書安全性信息的撰寫要求存在很大的差異。在此背景下，審評部門核準說明書時缺乏統(tǒng)一的審核原則，不同抗腫瘤藥物中文說明書中安全性信息的呈現(xiàn)結(jié)構(gòu)、撰寫方式和涵蓋內(nèi)容無法標準化，即使同適應(yīng)癥同機制的藥物中文說明書也不能遵循相同的撰寫原則，易造成閱讀者產(chǎn)生困惑和誤解。
本技術(shù)指導(dǎo)原則以原國家食品藥品監(jiān)督管理局 2006 年3 月 15 日發(fā)布的《藥品說明書和標簽管理規(guī)定(局令第24號)》，2006年5月10日印發(fā)的《化學(xué)藥品和生物制品說明書規(guī)范細則》為基準，按照藥品審評中心2022年5月20日發(fā)布的《化學(xué)藥品及生物制品說明書通用格式和撰寫指南》的要求，結(jié)合抗腫瘤藥物獲益風(fēng)險評價過程中的具體考慮，為抗腫瘤藥物說明書中【警示語】、【不良反應(yīng)】、【禁忌】、【注意事項】的撰寫原則、呈現(xiàn)結(jié)構(gòu)、表述方式和數(shù)據(jù)來源提供標準和指導(dǎo)，并對說明書中其他項下可能涉及的安全性信息提出撰寫建議。
本技術(shù)指導(dǎo)原則適用于以抗腫瘤為治療目的的化學(xué)藥品和治療用生物制品(不包括細胞治療和基因治療產(chǎn)品)。本技術(shù)指導(dǎo)原則中的觀點和建議僅代表藥品審評機構(gòu)現(xiàn)階段的考慮，供藥物研發(fā)的申請人和研究者參考，不具有強制性的法律約束力。應(yīng)用本技術(shù)指導(dǎo)原則時，還請同時參考國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(The International Council forHarmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticalsfor Human Use, ICH) 和其他國內(nèi)已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。
二、警示語
(一)警示目的
對藥物的嚴重不良反應(yīng)或極其重要的治療風(fēng)險進行特別強調(diào)，確保臨床醫(yī)生在處方前或用藥過程中知悉并給予特殊關(guān)注，盡可能避免風(fēng)險的發(fā)生或盡早干預(yù)以降低風(fēng)險程度。
(二)需要警示的情形
若存在對確保藥物獲益風(fēng)險平衡至關(guān)重要的安全性信息，或者醫(yī)護人員、藥師和患者在用藥前必須充分知曉方可做出正確治療決策的重要風(fēng)險，應(yīng)予以警示。原則上，警示語強調(diào)的安全性問題應(yīng)在臨床試驗和/或上市后經(jīng)驗中已經(jīng)觀察到，且有充分證據(jù)表明與藥物具有明確相關(guān)性。特殊情況下，根據(jù)機制分析和動物研究結(jié)果預(yù)測藥物用于某類患者時將發(fā)生嚴重風(fēng)險，或同機制/同靶點藥物用藥經(jīng)驗中表現(xiàn)出機制相關(guān)的嚴重安全性問題，且無充分證據(jù)表明本藥物在臨床應(yīng)用中可避免相應(yīng)治療風(fēng)險的發(fā)生，即使尚未在臨床用藥過程中觀察到相關(guān)事件，也可考慮予以警示。
引發(fā)下述結(jié)局的不良反應(yīng)，且缺乏有效的預(yù)防和管理手段，或預(yù)防和管理手段有限且實施難度較大時，應(yīng)將相應(yīng)的安全性信息寫入“警示語”部分：
1、 導(dǎo)致死亡、永久殘疾或者失能、出生缺陷這類嚴重結(jié)局的不良反應(yīng)。
2、 未造成上述嚴重結(jié)局，但對患者生命造成嚴重威脅(例如導(dǎo)致患者急性心肌梗死，雖經(jīng)搶救存活但致死風(fēng)險高)或?qū)ι钯|(zhì)量帶來持久性嚴重影響(例如存在引起重度慢性疼痛的風(fēng)險)，對藥物的獲益風(fēng)險比帶來實質(zhì)性負面影響的不良反應(yīng)。
需考慮是否將以下安全性信息寫入抗腫瘤藥物“警示語”部分：
1、 必須采取非常規(guī)措施以降低導(dǎo)致嚴重結(jié)局的不良反應(yīng)的發(fā)生率或其嚴重程度，方能確保藥物的獲益大于風(fēng)險。例如：伴發(fā)特殊疾病或具有特殊基因突變的患者接受藥物治療后會發(fā)生嚴重結(jié)局，需在用藥前排除特殊疾病或進行基因篩查；需要為患者配備非常規(guī)藥物或設(shè)施以預(yù)防或治療嚴重不良反應(yīng)； 等。
2、 臨床試驗數(shù)據(jù)證明藥物用于已批準或擬批準適應(yīng)癥以外的某一類患者或某一種情形時，預(yù)期個體接受該藥物治療的風(fēng)險極可能大于獲益，因此必須對醫(yī)生和患者提供明確的信息以絕對避免這類超適應(yīng)癥使用，可考慮在警示語中加以強調(diào)。
不同類型或不同階段的惡性腫瘤對患者預(yù)期生存時間、生活質(zhì)量的影響差異很大，因此某一類治療風(fēng)險對整體獲益風(fēng)險評價結(jié)論的影響也不盡相同。對于絕大多數(shù)不良反應(yīng)而言，不能直接依據(jù)不良反應(yīng)的類型判斷是否需寫入“警示語”(例如：在缺少其他背景信息的情況下，討論“間質(zhì)性肺病”或“嚴重感染”是否應(yīng)該被寫入“警示語”中是無法得出結(jié)論的)，必須綜合考慮不良反應(yīng)的嚴重程度、嚴重事件的發(fā)生比例、事件轉(zhuǎn)歸、腫瘤的疾病特征和預(yù)期的治療獲益大小。
(三)撰寫要求
警示語是對符合上述情形的藥物嚴重不良反應(yīng)和/或極其重要的治療風(fēng)險進行摘要和警告。撰寫格式應(yīng)符合《化學(xué)藥品及生物制品說明書通用格式和撰寫指南》的要求，標題部分可加粗以區(qū)別于正文，文字表述上應(yīng)該盡量簡潔。
標題：羅列需警示的風(fēng)險名稱。
正文：按風(fēng)險名稱設(shè)小標題，小標題后根據(jù)已有的研究數(shù)據(jù)簡述導(dǎo)致嚴重結(jié)局的相關(guān)事件及其發(fā)生率，高風(fēng)險因素，預(yù)防和/或處理措施。若為根據(jù)機制分析、動物研究和/或同類產(chǎn)品用藥經(jīng)驗提出的風(fēng)險警示，在篇幅允許的情況下可簡述風(fēng)險機制。若獲批多個適應(yīng)癥且不同適應(yīng)癥需警示內(nèi)容不完全一致，可在陳述完共有警示內(nèi)容后再按適應(yīng)癥分述其特有的警示內(nèi)容?？膳c說明書中詳述相關(guān)風(fēng)險的其他章節(jié)進行交叉引用。
附1提供了一則警示語的示例。
三、不良反應(yīng)
應(yīng)在【不良反應(yīng)】項下科學(xué)全面地呈現(xiàn)藥物在臨床試驗和上市后用藥經(jīng)驗中的安全性特征，關(guān)注不良反應(yīng)的發(fā)生類型、頻率和嚴重程度，突出高發(fā)生率、嚴重、臨床上需要特別關(guān)注或其他重要的不良反應(yīng)?！静涣挤磻?yīng)】部分應(yīng)該提供以下信息：藥物安全性數(shù)據(jù)的來源，藥物整體安全性特征，最常發(fā)生的不良反應(yīng)(按照美國國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標準 [CTCAE]評定的所有級別及≥3 級不良反應(yīng))、嚴重不良反應(yīng)、臨床上需要特別關(guān)注或其他重要的不良反應(yīng)及其發(fā)生率 (發(fā)生事件人數(shù)在總暴露人數(shù)中的實際占比)或發(fā)生頻率(根據(jù)發(fā)生率進行分類表述，例如常見、罕見等)。原則上，【不良反應(yīng)】項下應(yīng)該呈現(xiàn)無法排除與藥物存在因果關(guān)系的藥物不良反應(yīng)，特殊情況下也可能基于審評人員的考慮或申請人的建議呈現(xiàn)不良事件的發(fā)生情況。不良事件與研究藥物相關(guān)性的判定原則不在本指導(dǎo)原則內(nèi)容涵蓋范圍內(nèi)。
【不良反應(yīng)】項通常分兩部分撰寫。
(一)臨床試驗經(jīng)驗
1、 暴露情況
應(yīng)概述臨床試驗中的整體暴露情況。關(guān)注接受藥物治療的整體受試者人數(shù)，可根據(jù)實際情況對其中獲批適應(yīng)癥受試者人數(shù)、按照推薦劑量接受治療的受試者人數(shù)、接受單藥/聯(lián)合方案治療的受試者人數(shù)進行額外說明。關(guān)注暴露時間和劑量強度，必要時，可對按照推薦方案接受治療的受試者的暴露周期數(shù)/時長進行總結(jié)(按固定周期給藥時說明按計劃接受所有周期治療數(shù)的受試者人數(shù)或比例；需要持續(xù)給藥時提供暴露時間超過一定時長 [例如 6/12/24 個月]的受試者人數(shù)或比例)。
2、 不良反應(yīng)的具體呈現(xiàn)
《抗腫瘤藥物說明書不良反應(yīng)數(shù)據(jù)匯總指導(dǎo)原則》詳細闡明了針對不良反應(yīng)數(shù)據(jù)匯總原則的觀點，并且明確抗腫瘤藥物說明書中【不良反應(yīng)】項下的安全性數(shù)據(jù)“可按每項臨床試驗單獨總結(jié)，也可根據(jù)多項臨床試驗數(shù)據(jù)匯總進行估算”，申請人/上市許可持有人可以根據(jù)藥物累積的安全性數(shù)據(jù)量和藥物的安全性特征選擇適宜的呈現(xiàn)方式，避免不必要的數(shù)據(jù)堆砌。適用時，可在呈現(xiàn)數(shù)據(jù)細節(jié)前對藥物的安全性特征進行簡要總結(jié)，例如：在臨床試驗中觀察到的最常發(fā)生的藥物不良反應(yīng)(應(yīng)說明發(fā)生率定義，例如發(fā)生率≥10%)有白細胞計數(shù)降低、中性粒細胞減少癥、轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板計數(shù)降低和貧血；最常見的嚴重不良反應(yīng)為肺部感染和間質(zhì)性肺??；導(dǎo)致劑量暫停、劑量下調(diào)和永久停藥的最主要的不良反應(yīng)為肺部感染和間質(zhì)性肺病。必要時，可以基于審評人員的考慮或申請人的建議，提供臨床試驗中的實驗室檢查結(jié)果異常事件列表作為不良反應(yīng)的補充。蛋白質(zhì)類治療用生物制品應(yīng)該提供“免疫原性”相關(guān)信息，包括抗藥抗體(ADA)和中和性抗體(EA)的發(fā)生情況，以及 ADA對藥物藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、安全性和有效性的影響。需要持續(xù)使用至疾病進展或不能耐受的抗腫瘤藥物，應(yīng)關(guān)注不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴重程度與治療時長之間的相關(guān)性。
①如采用對每項臨床試驗單獨總結(jié)的呈現(xiàn)方式：通常僅對關(guān)鍵性注冊研究的安全性數(shù)據(jù)進行單獨總結(jié)。在安排臨床研究的撰寫順序時應(yīng)考慮各項臨床試驗所支持適應(yīng)癥之間的相關(guān)性。為便于理解，建議簡要說明每項臨床試驗的設(shè)計原則和受試者的一般情況。采用適宜的呈現(xiàn)方式(文字、列表或兩者相結(jié)合)，對藥品的高發(fā)生率不良反應(yīng)、高發(fā)生率CTCAE≥3 級不良反應(yīng)、嚴重不良反應(yīng)、導(dǎo)致死亡的不良反應(yīng)、導(dǎo)致劑量調(diào)整/暫停/永久停藥的不良反應(yīng)及其發(fā)生率進行陳述。隨機對照研究應(yīng)同時提供試驗組和對照組的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)便于比較。不同藥物的說明書可根據(jù)藥物的安全性特征和目標人群對不良反應(yīng)的耐受程度，采用不同的不良反應(yīng)發(fā)生率對“高發(fā)生率”進行定義，可將接受試驗藥物的受試者中不良反應(yīng)發(fā)生率高于基于醫(yī)學(xué)判斷的某一數(shù)值作為呈現(xiàn)的依據(jù)，也可將試驗組相比對照組不良反應(yīng)發(fā)生率升高的程度作為呈現(xiàn)的依據(jù)。
②如采用多項臨床試驗數(shù)據(jù)匯總的呈現(xiàn)方式：原則上，應(yīng)將安全性數(shù)據(jù)截止日期前所有可提供安全性數(shù)據(jù)的臨床試驗(正在開展的雙盲研究屬于不可提供安全性數(shù)據(jù)的臨床試驗)中接受至少一次藥物治療的受試者均納入分析范圍，可根據(jù)臨床試驗實際納入人群及給藥方案與已批準/擬批準適應(yīng)癥及用法用量的關(guān)系，確定不良反應(yīng)匯總分析的數(shù)據(jù)來源?？砂凑詹涣挤磻?yīng)的發(fā)生頻率進行分類表述，建議采用國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(CIOMS)推薦的分類方式，即：十分常見(≥10% ), 常見(1% ~10%, 含1% ), 偶見(0.1% ~1%, 含0.1% ), 罕見(0.01% ~0.1%, 含0.01% ), 十分罕見(<0.01%)。也可提供匯總后發(fā)生率高于某一數(shù)值的各項不良反應(yīng)及其具體發(fā)生率。建議按照 MedDRA 系統(tǒng)器官分類(SOC)和首選術(shù)語(PT)(少數(shù)情況下也可能使用較低級別或特殊的術(shù)語)列表呈現(xiàn)，提供CTCAE所有級別和≥3級不良反應(yīng)的相關(guān)信息，對導(dǎo)致死亡結(jié)局的不良反應(yīng)進行特殊標注。推薦采用列表呈現(xiàn)，附2樣表可供參考。
3、 特別關(guān)注或其他重要的不良反應(yīng)
可根據(jù)藥物的作用機制和預(yù)期治療風(fēng)險，確定需“特別關(guān)注的不良反應(yīng)”進行重點敘述。例如以 CD3 為靶點之一的雙特異抗體，將“細胞因子釋放綜合征(CRS)”和“免疫效應(yīng)細胞相關(guān)性神經(jīng)毒性綜合征 (ICANS)”列為“特別關(guān)注的不良反應(yīng)”，并提供臨床試驗期間觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴重程度等相關(guān)信息。
臨床試驗中觀察到部分不良反應(yīng)發(fā)生率較低而未被列為“高發(fā)生率/常見不良反應(yīng)”，但申請人/上市許可持有人或?qū)徳u部門認為有必要在說明書中提供相關(guān)信息，則可作為“其他重要的不良反應(yīng)”加以敘述。例如在伊布替尼說明書的【不良反應(yīng)】項下，將“心律失常類疾病”列為“其他重要的不良反應(yīng)”進行特別說明。
(二)上市后經(jīng)驗
藥物獲批上市后的臨床應(yīng)用過程中，可能報告臨床試驗中未曾發(fā)現(xiàn)/報告且具有臨床意義的不良反應(yīng)，應(yīng)該在“上市后經(jīng)驗”中如實反映。自發(fā)報告是收集上市后經(jīng)驗中的不良反應(yīng)最常見的報告途徑，因此通常不能對上市后收集到的不良反應(yīng)發(fā)生率進行準確地估算，對嚴重程度和相關(guān)性的評估也存在局限性。若在藥物上市后明確觀察到不良反應(yīng)的嚴重程度或發(fā)生頻率顯著高于臨床試驗數(shù)據(jù)，也應(yīng)在“上市后經(jīng)驗”中進行提示。
撰寫“上市后經(jīng)驗”部分時可根據(jù)內(nèi)容多少采用適宜的呈現(xiàn)形式，例如清單、列表、文字描述或上述形式相結(jié)合的方式。如果不能準確提供上市后報告不良反應(yīng)的發(fā)生率，應(yīng)說明其發(fā)生率/發(fā)生頻率為“未知 (無法通過已有數(shù)據(jù)進行估算) ”。
四、禁忌
當(dāng)有充分的證據(jù)表明，藥物用于某一人群/情形時，風(fēng)險必然超過獲益，應(yīng)該將這類人群/情形列為禁忌。充分的證據(jù)可以來自臨床試驗數(shù)據(jù)的獲益風(fēng)險評價結(jié)論，也可以是基于動物研究和同類藥物臨床研究數(shù)據(jù)的可靠推測。不確定的風(fēng)險信號或臨床研究中的缺失信息不應(yīng)成為提出禁忌的依據(jù)。
在撰寫【禁忌】項時，可以從以下維度進行梳理：特殊人群(肝功能、腎功能、年齡、妊娠、哺乳期等)，合并癥，過敏原，合并用藥，特殊的生物標志物等。
對于超敏反應(yīng)，建議只有在臨床試驗中觀察到了符合臨床定義的嚴重超敏反應(yīng)，或可通過同類藥物或含相同輔料藥物的臨床應(yīng)用經(jīng)驗進行合理推測，且判斷存在過敏風(fēng)險的患者接受藥物治療的風(fēng)險將超過預(yù)期獲益時，才將“已知對本品或輔料過敏的患者”列為禁忌。應(yīng)同時在【注意事項】項下對“過敏反應(yīng)”相關(guān)信息進行描述。
【禁忌】部分按禁用人群/情形逐條陳述。應(yīng)采用簡潔的語言對禁用人群的特征和禁用情形進行清晰描述，應(yīng)直接使用“禁用”表述，不使用“不應(yīng)用于”、“不推薦用于”或“慎用”等可能引發(fā)歧義的表述。不應(yīng)在【禁忌】項下提供詳細的安全性信息或?qū)迷蜻M行說明，而應(yīng)該在說明書中其他項下提供禁用人群和禁用情形的具體依據(jù)，【禁忌】部分應(yīng)與相關(guān)章節(jié)(例如【注意事項】、【藥物相互作用】、【孕婦及哺乳期婦女用藥】等)進行交叉引用。若尚無證據(jù)表明藥物存在禁忌人群/情形， 應(yīng)注明“無”。
五、注意事項
【注意事項】中呈現(xiàn)的內(nèi)容由藥物安全性信息提煉而來，對嚴重的或具有臨床意義的治療風(fēng)險進行強調(diào)，引起醫(yī)護人員及患者關(guān)注，并向其提供有效的管理和處理建議，以達到降低治療風(fēng)險和/或增加治療獲益的目的。與【不良反應(yīng)】部分相比，【注意事項】部分更加強調(diào)為醫(yī)護人員提供有助于對治療風(fēng)險進行監(jiān)測、預(yù)防和干預(yù)的信息。
(一)撰寫原則
【注意事項】項下呈現(xiàn)的內(nèi)容可以是一種不良反應(yīng)(例如發(fā)熱性中性粒細胞減少癥、QT間期延長、胰腺炎)，可以是按照合理原則將相關(guān)不良反應(yīng)進行合并后的一類治療毒性(例如神經(jīng)系統(tǒng)毒性、骨髓抑制、心律失常)，也可以是需要提醒醫(yī)護人員關(guān)注的特殊問題(例如繼發(fā)惡性腫瘤、對駕駛和使用機械能力的影響、對免疫接種的影響、對實驗室檢查的結(jié)果準確性產(chǎn)生影響)。一般而言，【注意事項】中呈現(xiàn)的治療風(fēng)險應(yīng)該與藥物具有合理的相關(guān)性，但必要時，潛在的重要風(fēng)險也可以列為注意事項。
由于需要醫(yī)護人員或患者充分知曉，必要時還需采取常規(guī)臨床診療之外的臨床干預(yù)，以下安全性信息(包括但不限于)可被列為注意事項：
①嚴重不良反應(yīng)：導(dǎo)致死亡或危及生命、永久殘疾或者失能、出生缺陷等嚴重結(jié)局的不良反應(yīng)。
②對患者生活質(zhì)量、社會功能造成持久性嚴重影響，或給患者帶來嚴重負擔(dān)的不良反應(yīng)。例如停藥后不能恢復(fù)的長期失眠、慢性疼痛、高血壓、糖尿病等。
③常見且具有臨床意義和/或需要臨床干預(yù)的非嚴重性不良反應(yīng)。例如，隨著對治療用生物制品輸液相關(guān)反應(yīng)或CRS管理能力的不斷提高，新藥臨床試驗中相關(guān)嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生逐漸得到控制，但這類事件的發(fā)生情況和管理建議仍然應(yīng)該被保留在說明書的【注意事項】中。
④基于機制分析、動物研究數(shù)據(jù)和/或同類產(chǎn)品已確定的重要風(fēng)險進行合理推測，判斷藥物具有的潛在重要風(fēng)險。因為各種原因，例如臨床試驗整體暴露樣本量低、臨床試驗排除了具有高風(fēng)險因素的人群，在臨床試驗中未報告相關(guān)嚴重不良反應(yīng)，也需積極評估將該風(fēng)險列為注意事項的必要性。
⑤在已批準適應(yīng)癥以外的人群中觀察到的重要風(fēng)險。當(dāng)這類重要風(fēng)險的披露可以避免藥物被超適應(yīng)癥應(yīng)用于高風(fēng)險患者時，應(yīng)該在【注意事項】中包含相關(guān)信息。例如某藥物未被批準用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS)，但臨床研究數(shù)據(jù)表明相比對照治療，MDS患者接受試驗治療期間進展為急性髓細胞白血病的風(fēng)險明顯增高。
⑥影響臨床決策和風(fēng)險管理的其他問題：重要的缺失信息、其他已上市的同機制/同類別產(chǎn)品臨床經(jīng)驗中未觀察到的重要治療風(fēng)險、藥物對實驗室檢查結(jié)果產(chǎn)生干擾、藥物相互作用導(dǎo)致合并用藥風(fēng)險增加、特殊人群風(fēng)險增加等。
(二)撰寫要求
以風(fēng)險名稱作為小標題，并按照風(fēng)險的嚴重程度和對臨床影響的大小進行排序。
建議按照以下結(jié)構(gòu)對各項風(fēng)險進行具體描述：①說明該風(fēng)險被寫入【注意事項】的原因。例如有致死/致殘事件發(fā)生，≥3 級或嚴重事件發(fā)生率高。某些事件本身即構(gòu)成寫入【注意事項】的理由，例如治療相關(guān)的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速、繼發(fā)惡性腫瘤、誘發(fā)內(nèi)源性功能性蛋白質(zhì)的EA 等；②最常見的相關(guān)臨床事件(首選術(shù)語或醫(yī)學(xué)概念)及其發(fā)生規(guī)律；③對治療的影響；④發(fā)生機制(如適用)；⑤具有高風(fēng)險因素的人群；⑥預(yù)防/監(jiān)測/診療建議。附3提供了【注意事項】的示例。
六、其他項下的安全性信息
1、 特殊人群用藥：應(yīng)該在【孕婦及哺乳期婦女用藥】、【兒童用藥】、【老年用藥】項下對臨床試驗中已經(jīng)觀察到的相應(yīng)人群的安全性信息加以總結(jié)，說明這些特殊人群接受藥物治療是否存在額外風(fēng)險。例如：在本品的臨床試驗中，≥65歲的患者占 32.5%,≥75歲的患者占16.7%, 老年患者接受本品治療的安全性特征與年輕患者相似，但老年患者接受治療期間心律失常和心源性猝死的發(fā)生率較高，可能與老年患者合并服用抗心律失常藥物比例更高有關(guān)，故用于老年患者時應(yīng)詢問合并用藥情況并在治療期間嚴密監(jiān)測。若尚未針對特殊人群開展臨床研究或有計劃地收集臨床數(shù)據(jù)，則在相應(yīng)項下說明尚無/缺乏充足的人體研究數(shù)據(jù)，例如：針對“孕婦”說明“尚無妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)”；【兒童用藥】項下說明“尚未確定本品在18歲以下患者中的安全性和有效性”。
2、 藥物過量：對臨床試驗和上市后經(jīng)驗中超出推薦劑量的用藥經(jīng)驗進行總結(jié)，適用時對最大的用藥劑量和是否發(fā)生嚴重的安全性問題進行陳述。若無藥物過量的臨床經(jīng)驗，則說明“人體臨床試驗中尚無用藥過量的經(jīng)驗”。提供藥物過量時的處理建議，例如：需重點觀察的癥狀體征和實驗室檢查項目，是否有藥物過量時的專用解毒劑，是否可進行血液透析等。
在撰寫腫瘤藥物說明書的安全性信息時，“治療風(fēng)險”的重要性、“重要的不良反應(yīng)”的確定、需特別提醒醫(yī)護人員和患者關(guān)注的安全性問題，都需要基于目標適應(yīng)癥的特征和治療獲益的大小綜合判定，應(yīng)在說明書的撰寫和修訂過程中具體問題具體分析。在藥物上市后，隨著醫(yī)護人員和患者對藥物的了解越來越深入，腫瘤藥物說明書中的安全性信息極有可能發(fā)生變更：風(fēng)險信號可能上升為確定的重要風(fēng)險，上市初期被判定為“對確保藥物呈現(xiàn)正向的獲益風(fēng)險比至關(guān)重要的安全性信息”也可能被認為無需繼續(xù)警示。應(yīng)在藥物的全生命周期中對其獲益風(fēng)險進行持續(xù)評價，維護說明書安全性信息的準確性和可靠性。
