發(fā)文機(jī)關(guān)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心
發(fā)文日期2023年11月14日
時(shí)效性現(xiàn)行有效
施行日期2023年11月14日
效力級(jí)別部門規(guī)范性文件
一、概述
糖尿病視網(wǎng)膜病變（以下簡(jiǎn)稱“糖網(wǎng)”）是糖尿病引起的視網(wǎng)膜并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜微血管損害，可同時(shí)合并視網(wǎng)膜神經(jīng)病變，是一種進(jìn)行性的致盲性眼病。糖網(wǎng)分為非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（NPDR）和增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR），兩期均可發(fā)生糖尿病黃斑水腫（DME）。
糖網(wǎng)歸屬中醫(yī)學(xué)“消渴目病”、“消渴內(nèi)障”范疇。糖網(wǎng)患者可通過(guò)全身和眼局部治療保存和改善視功能，延緩疾病進(jìn)程。已有研究顯示中藥治療對(duì)糖網(wǎng)，特別是非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病黃斑水腫具有一定的作用或獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，對(duì)增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的療效具有潛在的研究?jī)r(jià)值，基于良好的臨床研究設(shè)計(jì)能推動(dòng)中醫(yī)藥治療糖網(wǎng)研究的發(fā)展。如何以患者為中心，基于中醫(yī)藥理論和臨床療效挖掘?qū)μ蔷W(wǎng)可能有臨床價(jià)值的中藥新藥，根據(jù)可靠的數(shù)據(jù)證實(shí)臨床療效，是目前糖網(wǎng)相關(guān)中藥新藥研發(fā)中亟待解決的科學(xué)問(wèn)題。
本技術(shù)指導(dǎo)原則主要適用于處方來(lái)源于中醫(yī)藥理論和中醫(yī)臨床實(shí)踐，且申請(qǐng)人認(rèn)為可用于治療或預(yù)防糖網(wǎng)、糖尿病黃斑水腫的中藥新藥。對(duì)本技術(shù)指導(dǎo)原則尚未涵蓋的內(nèi)容，包括糖網(wǎng)患者非特異性全身癥狀的評(píng)價(jià)、應(yīng)用現(xiàn)代人工智能技術(shù)進(jìn)行眼底病灶的量化分析等，需要產(chǎn)業(yè)界、學(xué)術(shù)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間的及時(shí)、充分溝通，共同探索和推進(jìn)，以形成完整的糖網(wǎng)相關(guān)中藥新藥研發(fā)證據(jù)鏈。
二、研發(fā)的總體思路
中藥新藥的研發(fā)多源于臨床，中醫(yī)臨床實(shí)踐也是中藥研發(fā)的過(guò)程，研究者應(yīng)當(dāng)重視中醫(yī)藥理論在闡釋糖網(wǎng)不同分期和分型的病機(jī)特點(diǎn)、指導(dǎo)臨床遣方用藥、總結(jié)處方功能主治、發(fā)現(xiàn)患者獲益以及精準(zhǔn)獲益人群特征等方面的重要作用，在臨床實(shí)踐中挖掘中藥用于糖網(wǎng)的療效及其臨床優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。
（一）中醫(yī)藥理論
隨著新的治療手段應(yīng)用于臨床，支持不同糖網(wǎng)防治目標(biāo)的中醫(yī)藥理法方藥有所不同，應(yīng)當(dāng)在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，在中西醫(yī)結(jié)合的診療模式下，在臨床實(shí)踐中分析總結(jié)特定階段的核心病機(jī)，審病求因，因機(jī)證治，將全身辨證與眼局部癥狀/體征相結(jié)合，確立適宜的治則治法，并不斷優(yōu)化處方。研究符合處方特點(diǎn)的疾病特征、中醫(yī)證候和臨床表現(xiàn)等，體現(xiàn)方證一致，并注意收集科學(xué)性和合理性依據(jù)，明確中藥新藥的治療目的和療效特點(diǎn)。
糖網(wǎng)病機(jī)演變的過(guò)程大多為郁久化熱、氣陰兩傷、陰損及陽(yáng)、陰陽(yáng)兩虛，可夾熱、夾痰、夾濕、夾瘀等，致目絡(luò)損傷。病機(jī)的關(guān)鍵是“虛”和“實(shí)”互為因果，加重病變進(jìn)展，具有本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜的特點(diǎn)。多以肝腎陰虛、脾腎陽(yáng)虛、陰陽(yáng)兩虛為本，脈絡(luò)瘀阻、痰濁凝滯為標(biāo)。歷來(lái)糖網(wǎng)的辨證分型方法很多，證型的確定應(yīng)體現(xiàn)理法方藥的一致性，可參考相關(guān)指南或共識(shí)，如《中醫(yī)眼科臨床診療指南·糖尿病視網(wǎng)膜病變》等。
隨著眼科現(xiàn)代檢查技術(shù)的發(fā)展和臨床廣泛應(yīng)用，眼底表現(xiàn)如視網(wǎng)膜血管形態(tài)和病灶直觀可見(jiàn)，有助于觀察糖網(wǎng)進(jìn)展過(guò)程中生理病理的變化，因此除研究糖網(wǎng)全身辨證特征和療效特點(diǎn)外，亦可研究眼局部中醫(yī)辨證?？苫谥嗅t(yī)藥思維，在中醫(yī)眼科臨床實(shí)踐中，挖掘中醫(yī)核心病機(jī)、中醫(yī)證候與視力、眼底表現(xiàn)、眼部的客觀影像學(xué)檢查、生化檢查指標(biāo)等的關(guān)聯(lián)性，為指導(dǎo)進(jìn)一步精準(zhǔn)臨床定位等提供支持。
（二）人用經(jīng)驗(yàn)
為提高中藥新藥的研發(fā)效率，準(zhǔn)確把握臨床特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，在中醫(yī)臨床實(shí)踐過(guò)程中，可同步收集臨床數(shù)據(jù)，特別關(guān)注影響臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)可評(píng)價(jià)及明確臨床獲益的關(guān)鍵問(wèn)題，包括獲益人群特征信息、臨床獲益、眼科檢查的合理應(yīng)用以及數(shù)據(jù)質(zhì)量等。
1. 挖掘獲益人群特征和臨床療效
為了更好地發(fā)現(xiàn)合適的目標(biāo)人群和目標(biāo)病證，挖掘臨床獲益，應(yīng)當(dāng)在中醫(yī)臨床實(shí)踐中重視對(duì)研究對(duì)象以下信息的收集：年齡、主訴、糖尿病病程及分型、糖網(wǎng)分期、眼底表現(xiàn)及嚴(yán)重程度、全身和眼局部癥狀、血糖控制水平、前序治療、合并全身疾病、用藥方法、頻次、療程、起效時(shí)間、有效性評(píng)價(jià)方法和結(jié)果等。鼓勵(lì)基于中醫(yī)臨床實(shí)踐明確臨床有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)。
2. 合理應(yīng)用眼科相關(guān)檢查
臨床實(shí)踐中，通常采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表進(jìn)行視力檢查，該視力表相臨兩行之間的級(jí)差是沒(méi)有規(guī)律的，無(wú)法用于統(tǒng)計(jì)分析，可用于初步發(fā)現(xiàn)療效特點(diǎn)。早期治療糖尿病視網(wǎng)膜病變研究組（ETDRS）視力表采用等比計(jì)量方式，其重復(fù)測(cè)量的變異度較低，因此，是目前廣泛認(rèn)可的視力檢查的金標(biāo)準(zhǔn)，也是現(xiàn)階段以注冊(cè)申請(qǐng)為目的的人用經(jīng)驗(yàn)研究中建議使用的視力檢查工具。
由于眼底鏡下可見(jiàn)的眼底范圍受醫(yī)生檢查水平、瞳孔狀態(tài)的影響較大，且存在難以精準(zhǔn)計(jì)數(shù)等問(wèn)題，一般不將眼底鏡檢查所見(jiàn)的眼底表現(xiàn)結(jié)果作為支持注冊(cè)申請(qǐng)的關(guān)鍵有效性證據(jù)，可作為初步發(fā)現(xiàn)獲益人群特征的依據(jù)。隨著新的診療技術(shù)和符合中藥特點(diǎn)的評(píng)價(jià)方法的快速發(fā)展和臨床應(yīng)用，研究者可結(jié)合研究目的選擇恰當(dāng)?shù)脑u(píng)估工具，鼓勵(lì)合理采用光學(xué)相干斷層掃描血管成像（OCTA）等。
3. 重視數(shù)據(jù)質(zhì)量
人用經(jīng)驗(yàn)用于支持注冊(cè)申請(qǐng)證據(jù)時(shí)，數(shù)據(jù)質(zhì)量可靠尤為重要。規(guī)范采集視力和眼底信息、保證檢查結(jié)果準(zhǔn)確、可評(píng)價(jià)、可溯源是研究數(shù)據(jù)可評(píng)價(jià)性的重要前提。對(duì)于視力檢查，檢查者應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)規(guī)范培訓(xùn)，保證不同檢查者間檢查結(jié)果的一致性。視標(biāo)的可見(jiàn)程度取決于其大小、照明和對(duì)比度，因此應(yīng)當(dāng)記錄并固定檢查環(huán)境、記錄檢查距離等，視力檢查的光照亮度應(yīng)當(dāng)在85-300cd/m2，一般設(shè)于170cd/m2（1984年ICO標(biāo)準(zhǔn)）；應(yīng)當(dāng)將視標(biāo)與背景的對(duì)比度調(diào)到最大，注意視力表使用久后白色的背景會(huì)發(fā)黃，從而降低對(duì)比度。應(yīng)當(dāng)事先規(guī)定眼底檢查的瞳孔狀態(tài)。對(duì)于光學(xué)相干斷層掃描（OCT）和OCTA，應(yīng)當(dāng)明確掃描部位、方式、分析程序等，鼓勵(lì)各研究中心選用同一品牌的設(shè)備，以降低測(cè)量的誤差。對(duì)于眼底彩色照片，應(yīng)當(dāng)統(tǒng)一拍攝角度、掃描范圍等，以保證圖像質(zhì)量的可比性。對(duì)于眼底熒光血管造影檢查（FFA），應(yīng)當(dāng)明確采集時(shí)間和圖像范圍，并特別關(guān)注治療前后圖像的可比性。
人用經(jīng)驗(yàn)研發(fā)轉(zhuǎn)化的具體研發(fā)策略和路徑可參照《基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》。人用經(jīng)驗(yàn)?zāi)茉谂R床定位、適用人群篩選、療程探索、劑量探索等方面提供研究、支持證據(jù)的，可不開展II期臨床試驗(yàn)。已有人用經(jīng)驗(yàn)中藥的臨床研發(fā)，在處方、工藝固定的基礎(chǔ)上，可通過(guò)設(shè)計(jì)良好的臨床研究，將高質(zhì)量真實(shí)世界數(shù)據(jù)形成的科學(xué)充分的真實(shí)世界證據(jù)作為支持產(chǎn)品上市的依據(jù)之一。
（三）臨床試驗(yàn)
臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)基于中醫(yī)藥理論和人用經(jīng)驗(yàn)明確的主治相關(guān)的疾病分期和分型、治療人群特征、給藥方案、療程、有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)等進(jìn)行方案設(shè)計(jì)，以說(shuō)明臨床試驗(yàn)的結(jié)果可與中醫(yī)藥理論和人用經(jīng)驗(yàn)形成完整的證據(jù)鏈，充分體現(xiàn)中藥新藥的臨床價(jià)值。
三、常見(jiàn)的研發(fā)方向
糖網(wǎng)中藥新藥研發(fā)應(yīng)當(dāng)符合中西醫(yī)并重、多種手段綜合治療的實(shí)際。基于現(xiàn)階段中醫(yī)藥用于糖網(wǎng)的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、糖網(wǎng)相關(guān)未被滿足的臨床需求以及新藥的特點(diǎn)，中藥新藥研發(fā)可從以下方面考慮，研究者亦可根據(jù)臨床實(shí)踐，提出新的研究目的。
（一）改善眼底癥狀/體征
黃斑水腫是糖網(wǎng)病變中反映視網(wǎng)膜狀態(tài)的敏感指標(biāo)，定位于黃斑水腫的治療是研發(fā)的熱門方向。中醫(yī)辨證論治對(duì)于后極部存在部分視網(wǎng)膜增厚或硬性滲出但遠(yuǎn)離黃斑中心、視網(wǎng)膜增厚或硬性滲出接近黃斑中心但未累及中心凹的治療可能具有臨床優(yōu)勢(shì)。
對(duì)視力無(wú)不利影響的情況下，微血管瘤、視網(wǎng)膜出血、滲出、無(wú)灌注區(qū)等的吸收或消散一定程度上反映了視網(wǎng)膜微循環(huán)相關(guān)體征的改善，具有臨床價(jià)值。
此外，中藥治療可與玻璃體切割手術(shù)等治療聯(lián)合使用，有可能改善圍手術(shù)期的各種眼底表現(xiàn)。
（二）改善視功能
糖網(wǎng)的最終結(jié)局是影響視功能，甚至致盲，因此視功能的改善或穩(wěn)定是治療糖網(wǎng)的最終目標(biāo)。視功能包括視力、視野、對(duì)比敏感度等，其中以視力最為重要。由于實(shí)際生活的環(huán)境比視力測(cè)量的環(huán)境更為復(fù)雜，因此視力測(cè)量結(jié)果并不能完全預(yù)測(cè)日常生活活動(dòng)的情況。對(duì)于視力基本正常者，可根據(jù)研究人群特點(diǎn)和疾病階段，以患者為中心，確定可以反映改善患者獲益的視功能指標(biāo)。
（三）控制疾病進(jìn)展
糖網(wǎng)作為進(jìn)行性疾病，控制疾病進(jìn)展是治療的重要目標(biāo)之一，可以研究糖網(wǎng)嚴(yán)重程度分級(jí)的變化。此外，中藥聯(lián)合激光光凝治療、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑（抗VEGF藥物）和糖皮質(zhì)激素等玻璃體腔內(nèi)注射治療，在控制或延緩新生血管的形成與發(fā)展方面具有潛在的研究?jī)r(jià)值。
（四）發(fā)揮未病先防作用
由于視網(wǎng)膜比全身其他組織有更高的新陳代謝率，對(duì)缺氧、缺血更加敏感，早期應(yīng)用中藥有利于發(fā)揮中醫(yī)藥“治未病”的作用優(yōu)勢(shì)，尤其是糖尿病黃斑水腫的預(yù)防。
研究表明，糖尿病患者一般5-10年可出現(xiàn)糖網(wǎng)，因此，預(yù)防糖網(wǎng)的研究周期往往較長(zhǎng)，研究設(shè)計(jì)恰當(dāng)定義觀察期甚為重要，采用真實(shí)世界研究是可考慮采用的研究方法之一。
四、臨床研究設(shè)計(jì)需重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題
（一）研究眼的選擇
原則上每個(gè)研究對(duì)象只能選擇單眼入組，只有研究眼的結(jié)果方用于有效性評(píng)價(jià)。通常單個(gè)研究眼的選擇原則為：如果兩眼視力相同，則事先規(guī)定選擇固定的單一眼別入組；如果兩眼視力不同，則選擇視力差的一只眼入組。
（二）給藥方案
結(jié)合處方功效及在臨床實(shí)踐中的作用特點(diǎn)，采用合理的給藥方案，包括單藥治療或聯(lián)合用藥。
應(yīng)當(dāng)基于中醫(yī)臨床實(shí)踐，根據(jù)處方特點(diǎn)、研發(fā)方向、疾病分期、病情變化的一般規(guī)律等合理設(shè)計(jì)療程，并且應(yīng)當(dāng)有非臨床安全性研究數(shù)據(jù)支持。在保證研究對(duì)象臨床獲益和安全性風(fēng)險(xiǎn)可控的前提下，建議中藥用于改善非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變眼底癥狀/體征的臨床研究的療程至少為3個(gè)月，其他研發(fā)方向一般應(yīng)當(dāng)為6個(gè)月或更長(zhǎng)周期。
（三）對(duì)照選擇和偏倚控制
對(duì)于干預(yù)性研究，如隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在符合倫理的情況下，可以采用安慰劑對(duì)照。
對(duì)于偏倚的控制，基線達(dá)到較理想的均衡和研究實(shí)施的質(zhì)量都是非常重要和有效的。
糖網(wǎng)的表現(xiàn)與血糖變化等密切相關(guān)。研究證實(shí)，嚴(yán)格的血糖控制可延緩1型糖尿病和2型糖尿病患者的糖網(wǎng)病變進(jìn)展。因此，應(yīng)當(dāng)事先明確研究對(duì)象入組時(shí)的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平（如不超過(guò)10%），重視HbA1c的監(jiān)測(cè)以及對(duì)有效性結(jié)果的影響等。此外，需要慎重考慮其他可能導(dǎo)致療效估計(jì)偏倚的因素，包括但不限于：入選人群的選擇、生活方式的干預(yù)、降糖藥物的使用、治療方案、合并其他疾?。ㄈ绺咧Y、高血壓、糖尿病腎病等）的基礎(chǔ)治療和合并用藥，以及終點(diǎn)指標(biāo)測(cè)量的質(zhì)量控制等。此外，相關(guān)研究資料應(yīng)當(dāng)盡可能完整，例如，眼科檢查留存相關(guān)電子資料和紙質(zhì)報(bào)告，紙質(zhì)報(bào)告應(yīng)當(dāng)記錄基本的人口學(xué)指標(biāo)、檢查日期和檢查人員簽名等。
（四）有效性評(píng)價(jià)
有效性評(píng)價(jià)時(shí)必須基于以患者為中心的研發(fā)理念，充分考慮中藥的作用特點(diǎn)和規(guī)律，根據(jù)中醫(yī)臨床實(shí)踐挖掘并合理確定有效性評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)，包括主要和次要療效指標(biāo)、來(lái)源于臨床實(shí)踐的其他能夠充分體現(xiàn)患者臨床獲益的方法和標(biāo)準(zhǔn)等。應(yīng)當(dāng)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)、充分的分析，并對(duì)分析結(jié)果做出合理解釋。對(duì)于眼科檢查的圖像，建議采用獨(dú)立第三方進(jìn)行評(píng)價(jià)，在盲法狀態(tài)下至少2人對(duì)同一圖像進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)。需要特別注意的是，視功能與眼底變化密切相關(guān)，因此二者結(jié)果較好的一致性是評(píng)價(jià)產(chǎn)品有效性的基礎(chǔ)。
1. 對(duì)眼底癥狀/體征的評(píng)價(jià)
對(duì)于黃斑水腫，以O(shè)CT和OCTA為主，定量測(cè)量黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度、水腫面積、無(wú)血管區(qū)面積、血管密度、黃斑拱環(huán)等。比較擬定觀察時(shí)間點(diǎn)較基線變化值，或經(jīng)治療后達(dá)到黃斑水腫臨床治愈的比例等。
對(duì)于視網(wǎng)膜微血管瘤、點(diǎn)狀出血等，應(yīng)當(dāng)以眼底彩色照片等定量測(cè)量分析為主，并體現(xiàn)臨床價(jià)值。由于現(xiàn)階段尚無(wú)公認(rèn)的微血管瘤、點(diǎn)狀出血數(shù)量的分級(jí)賦分評(píng)價(jià)工具，不建議采用未獲公認(rèn)的工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，可分析比較微血管瘤、點(diǎn)狀出血數(shù)量的變化情況等。
對(duì)于視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常、無(wú)灌注區(qū)、新生血管等眼底表現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)合理選用眼底彩色照片、OCTA、FFA等檢查方法，以定量測(cè)量（如數(shù)量、病變面積）為基礎(chǔ)，采用適宜的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行定量分析。FFA檢查為有創(chuàng)檢查，研究對(duì)象的依從性較差，臨床研究期間可視疾病變化情況，如出現(xiàn)視力明顯下降時(shí)，可增加一次檢查等，但需事先進(jìn)行設(shè)計(jì)。
對(duì)于與玻璃體切割手術(shù)等治療聯(lián)合使用、改善圍手術(shù)期各種癥狀的，可采用癥狀嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)量表，如視覺(jué)模擬量表(VAS)等，比較擬定時(shí)間點(diǎn)較基線癥狀改善的等級(jí)或分值。若有專門且公認(rèn)的評(píng)價(jià)方法，宜優(yōu)先選用。
對(duì)眼底癥狀/體征改善的評(píng)價(jià)，應(yīng)當(dāng)將視力常規(guī)納入次要療效指標(biāo)，以評(píng)估對(duì)視力是否有不利影響。
2. 對(duì)中醫(yī)證候的評(píng)價(jià)
鼓勵(lì)開展中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)研究，但需注意二者的區(qū)別。在目前尚缺乏公認(rèn)的證候評(píng)價(jià)方法的情況下，可評(píng)價(jià)全身或局部的單項(xiàng)癥狀、體征的變化，建議評(píng)價(jià)改善或痊愈/消失情況。用中醫(yī)術(shù)語(yǔ)表述的癥狀（如視物昏花、目睛干澀等）需事先明確其定義。
3. 對(duì)視功能的評(píng)價(jià)
對(duì)于糖網(wǎng)和糖尿病黃斑水腫患者視功能的評(píng)價(jià)以視力改善作為主要終點(diǎn)為宜，通常采用ETDRS視力表測(cè)量最佳矯正視力。主要終點(diǎn)指標(biāo)可采用擬定時(shí)間點(diǎn)視力較基線的變化值，或可采用ETDRS視力提高一定字母?jìng)€(gè)數(shù)的研究對(duì)象比例。對(duì)于糖網(wǎng)早期最佳矯正視力基本正常的目標(biāo)人群，有效性評(píng)價(jià)尚無(wú)公認(rèn)的方法，更看重影響患者日常生活的視功能改善，可采用功能性視力（FVA）、視野、對(duì)比敏感度等方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。
視覺(jué)功能評(píng)價(jià)量表和生存質(zhì)量量表也可作為次要療效指標(biāo)，如視功能相關(guān)生命質(zhì)量量表（NEI-VFQ-25），低視力視功能評(píng)估量表（LVVFQ-48）等。在使用量表工具時(shí)，需注意量表的信度、效度（如適用）、適用性和實(shí)施的可行性。
4. 對(duì)疾病進(jìn)展的評(píng)價(jià)
對(duì)于糖網(wǎng)進(jìn)展可采用ETDRS制定的糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度評(píng)分（DRSS）作為主要療效指標(biāo)，根據(jù)研究目的，至少涵蓋ETDRS 7視野范圍的眼底照片進(jìn)行半定量讀片，比較進(jìn)展到不同階段的人群比例。DRSS中文版可參見(jiàn)《我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2022年）》。
此外，玻璃體注射用藥的次數(shù)和用量的減少，激光治療次數(shù)、范圍的減少，手術(shù)后玻璃體再積血發(fā)生率的降低等，也有助于充分評(píng)價(jià)臨床獲益情況。
5. 對(duì)未病先防作用的評(píng)價(jià)
糖網(wǎng)、糖尿病黃斑水腫等發(fā)生情況是評(píng)價(jià)預(yù)防效果的常用指標(biāo)。黃斑拱環(huán)的血流密度變化等能否作為替代的主要療效指標(biāo)尚無(wú)共識(shí)，鼓勵(lì)開發(fā)新的評(píng)價(jià)指標(biāo)和方法。
（五）其他建議關(guān)注的問(wèn)題
疾病的診斷應(yīng)當(dāng)參照公認(rèn)的糖網(wǎng)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。
考慮到視力下降對(duì)患者的影響較大，研究用藥物的療效不足會(huì)導(dǎo)致患者疾病進(jìn)展迅速，如兩次訪視時(shí)最佳矯正視力下降超過(guò)5個(gè)字母、新發(fā)生的眼底出血等危急情況，極易造成不可逆的視力嚴(yán)重?fù)p傷，因此應(yīng)當(dāng)通過(guò)良好的設(shè)計(jì)確保研究對(duì)象的權(quán)益和安全。
