發(fā)文機(jī)關(guān)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心
發(fā)文日期2024年03月01日
時(shí)效性現(xiàn)行有效
施行日期2024年03月01日
效力級(jí)別部門(mén)規(guī)范性文件
一、概述
小兒便秘是兒科臨床常見(jiàn)病證，也是中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢(shì)病種之一，又稱(chēng)“后不利”“大便難”“脾約”“秘結(jié)”等。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，其發(fā)病多與稟賦不足、乳食不節(jié)或喂養(yǎng)不當(dāng)?shù)纫蛩赜嘘P(guān)。臨床表現(xiàn)為排便次數(shù)減少（每周＜3 次）、糞便堅(jiān)硬、排出困難及排便疼痛，甚或糞便潴留，可伴大便失禁等。小兒便秘可發(fā)于任何年齡，高發(fā)于排便訓(xùn)練期間，通常與反復(fù)試圖克制排便的行為有關(guān)。臨床上，95%以上的小兒便秘為功能性便秘，只有不足 5%由潛在的器質(zhì)性疾病所致。
本技術(shù)指導(dǎo)原則適用于“中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系”（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“三結(jié)合” 中藥審評(píng)證據(jù)體系）下的小兒便秘中藥新藥研發(fā)，旨在指導(dǎo)申請(qǐng)人在將臨床經(jīng)驗(yàn)方或醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑開(kāi)發(fā)為中藥新藥的過(guò)程中，基于中醫(yī)藥理論和人用經(jīng)驗(yàn)制定適宜的研發(fā)策略，明確用于支持療效評(píng)價(jià)的關(guān)鍵信息。鼓勵(lì)將真實(shí)世界研究、適應(yīng)性設(shè)計(jì)、以患者為中心的藥物研發(fā)理念等應(yīng)用于小兒便秘中藥臨床療效評(píng)價(jià)，探索符合中醫(yī)藥療效特點(diǎn)的兒童用藥臨床評(píng)價(jià)新工具，如患者報(bào)告結(jié)局、觀察者/監(jiān)護(hù)者報(bào)告結(jié)局等臨床報(bào)告結(jié)局指標(biāo)。
小兒便秘中藥新藥研發(fā)應(yīng)當(dāng)以患者為中心、以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，基于現(xiàn)階段中醫(yī)藥的臨床診療實(shí)際和未被滿(mǎn)足的臨床需求。鼓勵(lì)開(kāi)發(fā)與兒童年齡相適宜的、符合中醫(yī)藥臨床實(shí)際的劑型（包括直腸給藥、外用劑型等）和規(guī)格，以滿(mǎn)足不同年齡兒童的用藥需求。鼓勵(lì)進(jìn)行兒童用藥的適口性評(píng)價(jià)， 提高兒童用藥的依從性，具體可參考《兒童用藥口感設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)的技術(shù)指導(dǎo)原則》。
本指導(dǎo)原則僅代表當(dāng)前行業(yè)領(lǐng)域內(nèi)較為一致的認(rèn)識(shí)，申請(qǐng)人也可根據(jù)具體藥物的特點(diǎn)進(jìn)行有針對(duì)性的、體現(xiàn)臨床應(yīng)用實(shí)際的臨床研究設(shè)計(jì)。隨著學(xué)科進(jìn)展以及對(duì)“三結(jié)合”中藥審評(píng)證據(jù)體系認(rèn)識(shí)的不斷完善，本技術(shù)指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容也將隨之調(diào)整與更新。
二、研發(fā)的整體考慮
（一）目標(biāo)人群
小兒便秘可發(fā)生于任何年齡，但不同年齡段如嬰幼兒、兒童/青少年便秘的病因和臨床特點(diǎn)不盡相同，研發(fā)之初應(yīng)當(dāng)結(jié)合處方的中醫(yī)藥理論和人用經(jīng)驗(yàn)，確定目標(biāo)人群年齡范圍。年齡段的劃分，可參照國(guó)內(nèi)通行的年齡段劃分標(biāo)準(zhǔn)，或基于劑型適宜性、診斷和臨床評(píng)價(jià)的特殊要求等合理設(shè)置。
（二）臨床定位
中藥新藥的臨床定位可從以下方面進(jìn)行考慮：
一是解除糞便嵌塞。通過(guò)即時(shí)應(yīng)用，促進(jìn)排便，清除滯留在直腸和結(jié)腸中難以排出的堅(jiān)硬糞塊。
二是改善便秘癥狀。通過(guò)短期應(yīng)用，改善排便頻次、糞便性狀以及伴隨癥狀，使患兒排便過(guò)程無(wú)痛苦。
三是治療兒童功能性便秘。通過(guò)持續(xù)應(yīng)用，軟化糞便， 維持排便舒適性，恢復(fù)患兒正常的排便功能，改善生存質(zhì)量， 減少便秘復(fù)發(fā)等。
（三）臨床研究路徑
研發(fā)者應(yīng)當(dāng)重視中醫(yī)藥理論對(duì)臨床定位的指導(dǎo)作用，在臨床實(shí)踐中持續(xù)收集、整理并合理利用人用經(jīng)驗(yàn)，以獲得有關(guān)臨床定位、適用人群、用法用量和療程等信息，并基于以上信息開(kāi)展臨床研究，為研發(fā)決策和注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峁┲С中宰C據(jù)。根據(jù)中醫(yī)藥理論和人用經(jīng)驗(yàn)支持情況，確定臨床研究路徑，具體可參考《中藥注冊(cè)管理專(zhuān)門(mén)規(guī)定》《基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)要求。
對(duì)于無(wú)中醫(yī)藥理論和/或人用經(jīng)驗(yàn)支持的中藥新藥，可采用藥物研發(fā)的常規(guī)路徑，其臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)也可參考本技術(shù)指導(dǎo)原則。
三、中醫(yī)藥理論
中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，小兒便秘病位在大腸，與脾、胃、肝、腎、肺等臟腑密切相關(guān)。其病因，與先天稟賦不足、喂養(yǎng)不當(dāng)、飲食偏嗜、久坐少動(dòng)、情志不遂、熱病傷陰、過(guò)用發(fā)汗或通下等因素有關(guān)。其病機(jī)，或腸腑燥熱內(nèi)結(jié)，或乳食積滯內(nèi)停，或氣機(jī)郁滯不通，或氣血陰津虧虛，均可致大腸傳導(dǎo)功能失常。
小兒便秘的臨床辨證主要是辨虛實(shí)。實(shí)證一般病程較短，多為燥熱內(nèi)結(jié)、乳食積滯、氣機(jī)郁滯等所致，糞質(zhì)多干燥堅(jiān)硬，腹脹、腹痛拒按，治以清熱潤(rùn)腸、消積導(dǎo)滯、行氣導(dǎo)滯之法。虛證一般病程較長(zhǎng)，病情頑固，多為氣血不足， 腸燥津虧所致，表現(xiàn)為大便干結(jié)，或便條較粗，便出艱難， 腹脹不甚，以益氣養(yǎng)血、滋陰潤(rùn)燥為治法。臨床常見(jiàn)的中醫(yī)證候包括：食積便秘、燥熱便秘、氣滯便秘、陰虛腸燥便秘等。
研究者應(yīng)當(dāng)重視處方的中醫(yī)藥理論對(duì)小兒便秘人群特征、臨床定位、用法用量和療程、有效性特點(diǎn)、處方安全性（包括含蒽醌類(lèi)藥味和使用注意）等方面的指導(dǎo)。
四、人用經(jīng)驗(yàn)
鼓勵(lì)研究者在中醫(yī)兒科臨床實(shí)踐中規(guī)范收集、整理并合理利用人用經(jīng)驗(yàn)，挖掘在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下“臨床有效”的處方使用過(guò)程中關(guān)于目標(biāo)人群、臨床定位、給藥方案等方面的信息；探索處方的初步療效特點(diǎn)、安全性特征和臨床獲益； 研究符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的療效評(píng)價(jià)工具與指標(biāo)等，為制定相關(guān)研發(fā)策略提供支持。在人用經(jīng)驗(yàn)收集和整理過(guò)程中，臨床方面建議關(guān)注以下內(nèi)容：
通常情況下，較小年齡兒童往往由監(jiān)護(hù)人報(bào)告疾病相關(guān)信息，年齡較大的兒童和青少年可自行報(bào)告。由于不同報(bào)告人對(duì)信息提供的準(zhǔn)確性、詳盡程度不同，人用經(jīng)驗(yàn)收集時(shí)應(yīng)當(dāng)關(guān)注信息來(lái)源的可靠性，信息記錄和保存的完整性、可追溯性。鼓勵(lì)使用來(lái)源于醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)或科研項(xiàng)目等數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)。鼓勵(lì)使用電子日志記錄排便相關(guān)信息，如采用電子化設(shè)備等工具（包括手機(jī) APP 等），一方面可以記錄排便情況，減少回憶偏倚；另一方面可以追蹤患兒服藥情況， 提高依從性。
人用經(jīng)驗(yàn)資料應(yīng)當(dāng)相對(duì)完整。與小兒便秘有效性評(píng)價(jià)相關(guān)的人用經(jīng)驗(yàn)資料包括人群基本特征（如年齡、是否掌握如廁技能），主治病證相關(guān)情況（如是否滿(mǎn)足功能性便秘的診斷、排便史包括是否有排便克制行為或粗硬糞便阻塞馬桶史, 以及中醫(yī)辨證情況、病程等），干預(yù)措施（包括非藥物干預(yù)如排便訓(xùn)練、飲食生活習(xí)慣的調(diào)整，給藥方法包括用藥方案、劑量、療程、合并治療措施、是否輔助排便），有效性觀測(cè)指標(biāo)（如排便頻次、Bristol 糞便性狀量表、伴發(fā)癥狀如排便時(shí)有無(wú)疼痛或排便是否費(fèi)力、排便改善情況及起效時(shí)間和持續(xù)時(shí)間等），訪視/隨訪情況（是否堅(jiān)持服藥、是否無(wú)效失訪） 等。
與小兒便秘安全性評(píng)價(jià)相關(guān)的人用經(jīng)驗(yàn)資料包括收集安全性信息所采取的措施和觀測(cè)的指標(biāo)，暴露的安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)及其預(yù)后轉(zhuǎn)歸等。
五、臨床試驗(yàn)
根據(jù)處方的中醫(yī)藥理論特點(diǎn)、目標(biāo)人群特征和不同的臨床定位，進(jìn)行相應(yīng)的臨床研究設(shè)計(jì)。重點(diǎn)關(guān)注以下問(wèn)題：
（一）研究設(shè)計(jì)
支持注冊(cè)的臨床試驗(yàn)通常采用隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照設(shè)計(jì)?？梢赃x擇安慰劑、極低劑量的試驗(yàn)藥為對(duì)照，或選擇公認(rèn)有效的藥物如聚乙二醇、乳果糖制劑或開(kāi)塞露等為陽(yáng)性對(duì)照；也可以通過(guò)劑量對(duì)照研究評(píng)價(jià)有效性。
根據(jù)目標(biāo)人群、臨床定位和療效評(píng)價(jià)的需要，可考慮將是否掌握如廁技能、是否存在憋便行為等對(duì)診斷和療效評(píng)價(jià)影響較大者，作為隨機(jī)分層因素。
（二）受試者選擇
根據(jù)處方特點(diǎn)、臨床定位及療效評(píng)價(jià)需要，合理設(shè)置入選、排除標(biāo)準(zhǔn)。
1. 入選標(biāo)準(zhǔn)
定位于解除糞便嵌塞者，除滿(mǎn)足糞便嵌塞的診斷要求外，還可以考慮限定其嚴(yán)重程度，如是否伴有充溢性大便失禁等。
定位于改善便秘癥狀者，研究對(duì)象可不要求必須滿(mǎn)足兒童功能性便秘診斷標(biāo)準(zhǔn)?？筛鶕?jù)處方特點(diǎn)、人用經(jīng)驗(yàn)提示的人群特征或用藥時(shí)機(jī)合理設(shè)置入組要求，如在入組標(biāo)準(zhǔn)中限定病程≥2 周，自主排便＜3 次/周，伴有排便困難或排便疼痛或 Bristol 糞便性狀分級(jí)為 1 型和 2 型等。
定位于治療兒童功能性便秘者，應(yīng)當(dāng)選擇符合兒童功能性便秘診斷要求者作為研究對(duì)象。兒童功能性便秘主要基于典型的病史和體格檢查做出臨床診斷，一般不需要其他理化檢查，建議采用羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)，或小兒便秘診斷標(biāo)準(zhǔn)巴黎共識(shí)。
如考慮限定中醫(yī)證候，建議選用較為成熟、公認(rèn)的證候辨證標(biāo)準(zhǔn)。采用常見(jiàn)證候外的其他中醫(yī)證候或涉及兼夾證者，應(yīng)當(dāng)符合小兒便秘中醫(yī)藥理論并提供相應(yīng)的依據(jù)。
2. 排除標(biāo)準(zhǔn)
通常情況下，建議排除胃腸道器質(zhì)性或全身性疾病所致的小兒便秘，包括：①潛在的器質(zhì)性病因所致的便秘患兒， 如腸梗阻、先天性巨結(jié)腸、囊性纖維化、胃腸道畸形；②與肌肉、骨骼或神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的顯著發(fā)育遲滯進(jìn)而影響胃腸功能所致的便秘患兒；③繼發(fā)于內(nèi)分泌、代謝、神經(jīng)、組織器官、自身免疫疾病或藥物等因素所致的便秘患兒；④有便秘的報(bào)警征象，可能患有導(dǎo)致便秘的潛在疾病的患兒。
對(duì)于具有嚴(yán)重精神疾病如雙相情感障礙、精神分裂癥或重度抑郁癥等影響療效評(píng)價(jià)者，臨床試驗(yàn)中可考慮予以排除。此外，定位于治療兒童功能性便秘的研究，建議排除其他功能性胃腸?。ㄈ绫忝匦湍c易激綜合征）所致的小兒便秘。
3. 退出標(biāo)準(zhǔn)
研究過(guò)程中如發(fā)現(xiàn)報(bào)警征象或其他嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)等， 研究者應(yīng)當(dāng)及時(shí)決定該受試者退出試驗(yàn)。
（三）給藥方案
1. 用法用量和療程
根據(jù)處方的中醫(yī)藥理論和人用經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合臨床定位、入組人群年齡、病程等，確定用藥方案、劑量和療程。
解除糞便嵌塞的研究，應(yīng)當(dāng)中病即止；改善便秘癥狀的研究，療程可為 1～4 周；治療兒童功能性便秘的研究，療程應(yīng)當(dāng)至少 8 周。
2. 合并治療
試驗(yàn)期間，應(yīng)當(dāng)采取標(biāo)準(zhǔn)的非藥物干預(yù)措施，如輔導(dǎo)家長(zhǎng)正確認(rèn)識(shí)排便克制行為的后果，教育患兒定時(shí)排便，記錄排便日志，成功排便后給予獎(jiǎng)勵(lì)措施，攝入日常推薦量的纖維素和液體等，但應(yīng)當(dāng)避免使用其他影響療效評(píng)價(jià)的非藥物干預(yù)措施，如推拿、針灸、益生菌等。不得使用阿片類(lèi)（如可待因）、鈣劑、鐵劑、可樂(lè)定、抗膽堿藥（如阿托品）、非保鉀利尿劑等可能對(duì)便秘有影響的藥物。
臨床試驗(yàn)期間，對(duì)于治療 3 天及以上仍未排便者，研究者可視患兒情況對(duì)癥使用補(bǔ)救藥物，如口服瀉藥（如聚乙二醇、乳果糖制劑）或直腸給予開(kāi)塞露或灌腸劑（如生理鹽水、磷酸鈉鹽、礦物油）等。
（四）有效性評(píng)價(jià)
目前，對(duì)于小兒便秘尚無(wú)公認(rèn)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)階段可基于以下考慮進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：
1. 主要療效指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
（1）解除糞便嵌塞的研究，主要療效指標(biāo)可以為解除成功率/時(shí)間?！敖獬晒Α笨啥x為用藥排便后，直腸空虛或者僅存少量糞便，左下腹包塊清除?？捎蓛擅麢z查者通過(guò)腹部觸診或直腸指診進(jìn)行評(píng)估。
（2）改善便秘癥狀的研究，主要療效指標(biāo)可以采用自主排便次數(shù)或基于其定義的“應(yīng)答”率?！皯?yīng)答”可以定義為“每周自主排便≥3 次，且較基線(xiàn)增加至少 1 次”。因患兒可能無(wú)法準(zhǔn)確描述排空感，通常 1 個(gè)小時(shí)以?xún)?nèi)的 2 次排便視為 1 次。使用補(bǔ)救藥物后 24 小時(shí)之內(nèi)發(fā)生的排便應(yīng)屬于非自主排便。
（3）治療兒童功能性便秘的研究，主要療效指標(biāo)可以參考羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)制定“治療成功”，如定義為“觀察期內(nèi)治療結(jié)束前最后 4 周中有 3 周（包括最后 1 周），符合不足 2 條羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)”。
此外，對(duì)于較小年齡段兒童，除排便次數(shù)外，軟化大便， 確保無(wú)痛性排便也是反映臨床獲益的重要方面。鼓勵(lì)研究者根據(jù)研究藥物特點(diǎn)和不同年齡段患者需求，借鑒以患者為中心的藥物研發(fā)理念開(kāi)發(fā)適宜的療效評(píng)價(jià)工具和評(píng)價(jià)方法，說(shuō)明臨床獲益。
2. 次要療效指標(biāo)
對(duì)于較小年齡的兒童，可能難以表述排便不盡感、直腸或肛門(mén)堵塞感、治療整體反應(yīng)等與排便相關(guān)的主觀感受，建議根據(jù)目標(biāo)人群年齡以及藥物的療效特點(diǎn)，選擇適宜的次要指標(biāo)。
常用的次要療效指標(biāo)包括：①便秘相關(guān)癥狀，如糞便性狀、排便疼痛、大便失禁次數(shù)（僅針對(duì)已掌握如廁技能者）， 排便不盡感、直腸或肛門(mén)堵塞感（針對(duì)較大年齡兒童或青少年），以及腹痛程度與次數(shù)等；②中醫(yī)證候改善情況；③用藥后第一次自主排便的時(shí)間；④補(bǔ)救藥物的使用次數(shù)或輔助排便情況等。
對(duì)糞便性狀的評(píng)價(jià)，可以采用 Bristol 糞便性狀量表。為減少回憶偏倚風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)糞便性狀的評(píng)價(jià)建議在排便后盡快進(jìn)行。對(duì)于未完成排便訓(xùn)練的嬰幼兒，采用 Bristol 糞便性狀量表評(píng)價(jià)可能不可靠，鼓勵(lì)研究者開(kāi)發(fā)適宜的、基于監(jiān)護(hù)人報(bào)告的評(píng)價(jià)工具。
對(duì)于疼痛的評(píng)價(jià)，可以選擇 Wong-Baker 疼痛評(píng)價(jià)圖譜、視覺(jué)模擬量表（VAS）評(píng)分、數(shù)字評(píng)定量表（NRS）評(píng)分等。
對(duì)于小兒便秘中醫(yī)證候療效的評(píng)價(jià)，研究者可從患者獲益的角度，結(jié)合處方的中醫(yī)藥理論特點(diǎn)進(jìn)行綜合分析，必要時(shí)可制定癥狀體征分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)。
（五）安全性評(píng)價(jià)
應(yīng)當(dāng)結(jié)合人用經(jīng)驗(yàn)、非臨床安全性研究結(jié)果及受試人群特點(diǎn)，選擇適宜的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)，合理設(shè)置隨訪時(shí)點(diǎn)。臨床試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)胃腸道事件（如腹瀉等）的評(píng)估和觀察，關(guān)注報(bào)警征象，必要時(shí)還需增加與生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)的指標(biāo)。
不鼓勵(lì)含蒽醌類(lèi)成份的單味藥物（包括大黃、蘆薈、番瀉葉等）長(zhǎng)期、反復(fù)用于小兒便秘的治療。對(duì)于處方中蒽醌類(lèi)成份藥味使用劑量較大或療程較長(zhǎng)者，建議關(guān)注國(guó)內(nèi)外對(duì)蒽醌類(lèi)藥物的研究進(jìn)展，結(jié)合處方特點(diǎn)和人用經(jīng)驗(yàn)提示進(jìn)行相應(yīng)的研究，加強(qiáng)安全性監(jiān)測(cè)。
（六）試驗(yàn)流程
解除糞便嵌塞的研究，通常無(wú)需設(shè)置導(dǎo)入期，觀察期內(nèi)出現(xiàn)“解除成功”可中病即止，結(jié)束觀察。
改善便秘癥狀的研究，可考慮設(shè)置 1 周的導(dǎo)入期，治療觀察期一般 1～4 周，每 1～2 周設(shè)置一個(gè)訪視時(shí)點(diǎn)。可考慮設(shè)計(jì)停藥后至少 2 周的隨訪，以觀察停藥后便秘癥狀是否加重。
治療兒童功能性便秘的研究，可設(shè)置 1～2 周的導(dǎo)入期， 進(jìn)入觀察期前如有糞便嵌塞建議給予解除嵌塞治療。治療觀察期通常至少 8 周。一般每 4 周設(shè)置 1 個(gè)訪視時(shí)點(diǎn)，并進(jìn)行至少 4 周的隨訪，以觀察是否復(fù)發(fā)。
為獲取穩(wěn)定、可靠的基線(xiàn)數(shù)據(jù)，對(duì)于改善便秘癥狀或治療兒童功能性便秘者，通常建議在臨床試驗(yàn)中設(shè)置導(dǎo)入期。考慮到設(shè)置導(dǎo)入期在兒童臨床試驗(yàn)中存在困難，而臨床實(shí)踐中患兒家屬通常對(duì)于排便情況的記錄較為關(guān)注，若臨床研究開(kāi)始前能夠提供患兒排便次數(shù)、糞便性狀等基線(xiàn)數(shù)據(jù)的相關(guān)記錄，并能夠保障數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、可靠性與可溯源性，臨床試驗(yàn)中也可不設(shè)置導(dǎo)入期。對(duì)于需要設(shè)置導(dǎo)入期的，導(dǎo)入期內(nèi)可不用藥，但需進(jìn)行健康教育等。
（七）試驗(yàn)的質(zhì)量控制
臨床試驗(yàn)期間建議充分關(guān)注非藥物治療因素對(duì)有效性評(píng)價(jià)的影響。為提高受試者依從性和數(shù)據(jù)記錄的準(zhǔn)確性，鼓勵(lì)使用電子化的受試者日志/排便日志。日志卡的填寫(xiě)需進(jìn)行培訓(xùn)和一致性評(píng)價(jià)。
六、與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通
鼓勵(lì)申請(qǐng)人在小兒便秘中藥新藥研發(fā)過(guò)程中，針對(duì)研發(fā)策略、人用經(jīng)驗(yàn)研究、臨床研究設(shè)計(jì)、療效評(píng)價(jià)方法和工具等問(wèn)題，在研發(fā)的關(guān)鍵時(shí)點(diǎn)按照相關(guān)程序與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。
七、名詞解釋
1. 功能性便秘（Functional Constipation, FC）：又稱(chēng)習(xí)慣性便秘、單純性便秘，指非全身疾病或腸道疾病所引起的原發(fā)性持續(xù)便秘，以排便次數(shù)減少、排干硬糞便時(shí)疼痛、可伴隨大便失禁為主要臨床表現(xiàn)。本病最常見(jiàn)的觸發(fā)因素可能是疼痛或社會(huì)因素引起的本能的克制排便。
2. 自主排便（Spontaneous Bowel Movement, SBM）：指排便不是通過(guò)使用補(bǔ)救藥物誘導(dǎo)引起。使用補(bǔ)救藥物后 24 小時(shí)之內(nèi)發(fā)生的排便均屬于非自主排便。
3. 報(bào)警征象（Alarm Signs）：指發(fā)現(xiàn)以下癥狀、體征或診斷線(xiàn)索，如先天性巨結(jié)腸家族史、扁條狀糞便、無(wú)肛裂但糞便帶血、發(fā)育停滯、膽汁性嘔吐、嚴(yán)重的腹部膨脹、甲狀腺異常、肛門(mén)位置異常、肛門(mén)反射或提睪反射消失、下肢肌力/張力/反射下降、骶骨淺凹陷、脊柱上有成簇毛發(fā)、臀裂偏位、肛門(mén)瘢痕，有助于采取進(jìn)一步的診斷性檢查來(lái)明確其他疾病。
4. 糞便嵌塞（Fecal Impaction）：指直腸或結(jié)腸內(nèi)有大塊堅(jiān)硬糞塊滯留，難以自主排出，可伴有大便溢出性失禁。
5. 大便失禁（Fecal Incontinence）：指反復(fù)無(wú)法控制的糞便排出。嚴(yán)重的功能性便秘患兒，因糞便嵌塞，可導(dǎo)致溢出性大便失禁，相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)的“熱結(jié)旁流證”，可作為滿(mǎn) 4歲或雖不滿(mǎn) 4 歲但已掌握如廁技能患兒的診斷和評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。
6. 憋便/排便克制（Stool-withholding）：兒童最常見(jiàn)的功能性便秘原因，也是一種臨床動(dòng)作表現(xiàn)。某種情形下兒童試圖通過(guò)收縮盆底和臀部肌肉來(lái)延緩排便動(dòng)作，如在經(jīng)歷過(guò)排便疼痛或令人恐懼的排便體驗(yàn)后。
