發(fā)文機(jī)關(guān)國家藥品監(jiān)督管理局
發(fā)文日期2021年11月22日
時(shí)效性現(xiàn)行有效
施行日期2021年11月22日
效力級別部門規(guī)范性文件
近日，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）》及《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》（通告2021年第75號）（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）。現(xiàn)將《指導(dǎo)原則》制定的背景、重點(diǎn)問題說明如下：
一、 制定背景
醫(yī)療器械動物試驗(yàn)是根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?，選用符合試驗(yàn)要求的動物，在預(yù)先設(shè)計(jì)研究方案規(guī)定下，進(jìn)行產(chǎn)品可行性和/或安全性和/或有效性研究，觀察、記錄動物的反應(yīng)過程及結(jié)果，以確認(rèn)醫(yī)療器械對生命活動的作用與影響。在設(shè)計(jì)開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)管理活動中，實(shí)施降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施后，需對風(fēng)險(xiǎn)控制措施有效性進(jìn)行驗(yàn)證/確認(rèn)，動物試驗(yàn)是確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)控制措施有效性的手段之一，是評價(jià)醫(yī)療器械安全性和有效性的重要證據(jù)模塊。
為貫徹落實(shí)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）的總體要求，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心成立了動物試驗(yàn)研究專項(xiàng)工作組，經(jīng)廣泛征求意見、專家和企業(yè)研討，編寫完成了醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查系列指導(dǎo)原則，旨在減少不必要的動物試驗(yàn)數(shù)量，并指導(dǎo)申請人在最小負(fù)擔(dān)下更高質(zhì)量地開展醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究。
二、 重點(diǎn)問題說明
（一）《指導(dǎo)原則》適用范圍
《指導(dǎo)原則》不適用于在非活體動物、離體組織或器官上進(jìn)行的研究，不適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑。
（二）動物試驗(yàn)研究總體原則
醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究需符合3R+DQ原則。3R原則（Replacement, Reduction and Refinement）是對動物的福利保護(hù)，科學(xué)方案設(shè)計(jì)（Design）是3R原則實(shí)現(xiàn)的軟件和科學(xué)基礎(chǔ)，有效運(yùn)行質(zhì)量管理體系（Quality）下實(shí)施是硬件和工程基礎(chǔ)。3R+DQ原則是避免過度開展動物試驗(yàn)，獲取科學(xué)、合理、客觀、可信動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)和證據(jù)的原則保障。
（三）關(guān)于是否必須開展動物試驗(yàn)研究
醫(yī)療器械種類繁多，并不是所有產(chǎn)品均需開展動物試驗(yàn)研究，申請人宜在設(shè)計(jì)開發(fā)階段合理利用決策原則，優(yōu)先選擇非活體研究、計(jì)算機(jī)模擬等方法替代動物試驗(yàn)，充分利用已有的同類產(chǎn)品動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)或通過與市售同類產(chǎn)品進(jìn)行性能對比等證據(jù)減少動物試驗(yàn)數(shù)量。
（四）關(guān)于動物試驗(yàn)研究的目的
動物試驗(yàn)研究目的一般分為可行性研究、安全性研究和有效性研究，在一項(xiàng)動物試驗(yàn)中可同時(shí)對產(chǎn)品的可行性、有效性、安全性進(jìn)行評價(jià)。在無明確試驗(yàn)?zāi)康臅r(shí)，應(yīng)避免開展動物試驗(yàn)研究。
（五）關(guān)于動物試驗(yàn)與生物學(xué)特性研究的關(guān)系
《指導(dǎo)原則》不替代GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)等醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)相關(guān)的技術(shù)文件。有些生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可在動物試驗(yàn)研究中進(jìn)行評估，但評估內(nèi)容需符合GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)等生物學(xué)評價(jià)相關(guān)技術(shù)文件要求。
（六）關(guān)于《指導(dǎo)原則》中的附頁
《指導(dǎo)原則》附頁中列出了“可能需要開展動物試驗(yàn)的產(chǎn)品舉例”，不是必須開展動物試驗(yàn)研究的產(chǎn)品列表，申請人宜遵循“決策開展動物試驗(yàn)的流程圖”，對是否開展動物試驗(yàn)研究科學(xué)決策。
（七）關(guān)于動物試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)
申請人宜以目的為導(dǎo)向科學(xué)設(shè)計(jì)方案，進(jìn)而遵循方案嚴(yán)控質(zhì)量實(shí)施試驗(yàn)，如實(shí)記錄試驗(yàn)結(jié)果并由專業(yè)人士對結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。
1.受試器械
受試器械應(yīng)是在有效運(yùn)行質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的樣品，一般為設(shè)計(jì)定型的終產(chǎn)品，由于動物解剖結(jié)構(gòu)等因素影響可采用替代樣品。
動物試驗(yàn)研究過程中可對產(chǎn)品進(jìn)行設(shè)計(jì)更改，需分析變化情況對動物試驗(yàn)過程、試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論的影響，必要時(shí)重新開展動物試驗(yàn)研究。
2.實(shí)驗(yàn)用動物
實(shí)驗(yàn)用動物對醫(yī)療器械可行性、安全性和有效性評價(jià)至關(guān)重要，建議優(yōu)先選擇實(shí)驗(yàn)動物。實(shí)驗(yàn)用動物選擇時(shí)重點(diǎn)考慮以下因素（包括但不限于）：
（1）滿足試驗(yàn)?zāi)康男枨螅?/p>
（2）結(jié)構(gòu)（如解剖結(jié)構(gòu)、尺寸）、功能、代謝及疾病特點(diǎn)、生物應(yīng)答等方面與人體相似；
（3）對于評價(jià)指標(biāo)敏感；
（4）動物基本要素如性別、規(guī)格等不對動物試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論造成影響。
3.動物數(shù)量
動物數(shù)量宜充分保證試驗(yàn)結(jié)果具有可靠性，且符合3R原則，可不采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來估算數(shù)量。若在相同試驗(yàn)條件下，動物個(gè)體之間呈現(xiàn)出的評價(jià)結(jié)果具有較大的變異性，需分析變異性原因，如操作方法、產(chǎn)品質(zhì)量等，適當(dāng)時(shí)宜增加動物數(shù)量來獲得更加科學(xué)和客觀的結(jié)論。
4.觀察時(shí)間
申請人宜結(jié)合產(chǎn)品試驗(yàn)?zāi)康摹⒐ぷ髟?、預(yù)期與人體接觸方式和時(shí)間、達(dá)到生物應(yīng)答穩(wěn)態(tài)所需時(shí)間等因素設(shè)置足夠的、不同的觀察時(shí)間點(diǎn)，一般可包括術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后即刻、術(shù)后短期、術(shù)后中/長期等。
5.評價(jià)指標(biāo)
研究方案中需明確評價(jià)指標(biāo)的具體評價(jià)方法、具體評價(jià)指標(biāo)的觀察時(shí)間點(diǎn)和頻次。評價(jià)指標(biāo)宜有科學(xué)、客觀的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。
（八）關(guān)于動物試驗(yàn)實(shí)施和質(zhì)量保證
動物試驗(yàn)需在有效運(yùn)行的質(zhì)量管理體系下實(shí)施，必要時(shí)監(jiān)管部門對體系進(jìn)行檢查。
應(yīng)確保動物試驗(yàn)實(shí)施全過程中的動物福利保護(hù)，研究方案實(shí)施前需經(jīng)動物倫理委員會批準(zhǔn)。
應(yīng)嚴(yán)格按照研究方案和相應(yīng)的操作規(guī)范文件，記錄試驗(yàn)產(chǎn)生的所有數(shù)據(jù)，并保證數(shù)據(jù)記錄及時(shí)、直接、準(zhǔn)確、清晰和不易消除。申請人作為第一責(zé)任人，應(yīng)保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)完整、真實(shí)、可靠、可追溯，結(jié)果可信。
應(yīng)按照已建立的質(zhì)量管理體系要求，配備足夠的質(zhì)量保證人員負(fù)責(zé)質(zhì)量保證工作，并確保質(zhì)量保證工作的獨(dú)立性。質(zhì)量保證人員需對動物試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行審核并出具質(zhì)量保證聲明，確認(rèn)是否準(zhǔn)確完整地描述了研究的方法、程序、結(jié)果，真實(shí)全面地反映研究的原始數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)確認(rèn)試驗(yàn)符合《指導(dǎo)原則》的要求。
